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毒理学基本概念

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王取南 第二章 毒理学基本概念 Basic Concepts of Toxicology 目的要求 • 掌握毒理学重要概念、剂量-反应关系 • 掌握常用毒性指标及意义 • 熟悉毒理学研究方法 • 熟悉安全限值指标及意义 • 了解剂量-反应曲线的转换 内 容 第一节 毒性和毒效应 第二节 外源化学物作用于人体的毒效应谱 第三节 剂量和剂量-反应关系 第四节 毒理学的研究方法 第五节 毒性参数和安全限值 第一节 毒性和毒效应 一、外源化学物和毒性 二、损害作用与非损害作用 一、外源化学物和毒性 • 外源化学物(xenobiotics)是在人类生活的外界环境中 存在、可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定 的生物学作用的一些化学物质,又称为“外源生物活性 物质”。 (Gr. Xenos meaning “strange”)* • 内源化学物——机体内原已存在的和代谢过程中所形 成的产物或中间产物。如含氧自由基、含氮自由基、 同型半胱氨酸等。 • Xenobiotics may be naturally occurring chemicals produced by plants, microorganisms, or animals (including humans). 毒素(toxin) • Xenobiotics may also be synthetic chemicals produced by humans. 毒物(toxicant) Xenobiotics Poisons are xenobiotics, but not all xenobiotics are poisonous. •毒性(toxicity)是指化学物引起有害作用的固有能力。 •毒效应(toxic effect)化学物对机体产生的有害作用。毒效应是化学 物毒性在某些条件下引起机体有害的生物学改变。 •中毒(poisoning)是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性 改变后出现的疾病状态。 •毒物(poison)是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质,是法规 管理的名词。 毒 性 某些化学物的半数致死剂量(LD50) 化学物物种途径LD50(mg/kg体重) 乙醇小鼠经口10000 氯化钠小鼠腹腔4000 硫酸亚铁大鼠经口1500 硫酸吗啡大鼠经口900 苯巴比妥钠大鼠经口150 滴滴涕(DDT)大鼠经口100 木印防已碱大鼠皮下5 硫酸士的宁大鼠腹腔2 烟碱大鼠静脉1 d-筒箭毒碱大鼠静脉0.5 河豚毒素大鼠静脉0.1 二噁英(TCDD)豚鼠静脉0.001 肉毒杆菌毒素大鼠静脉0.00001 Relationship between Animal LD50 Values and the Quantity of Chemical for Human Lethality 1 U.S. tablespoon = 14.8 mL = 3 teaspoons 毒物分类 – 工业毒物:如生产原料、辅料、中间体等; – 环境污染物:如废水、废气、废渣中的各种学物质; – 食品中有毒成分:如天然毒素或食品变质后产生的毒素,以及食品中不合格的 添加剂等; – 农用化学物:如农药、化肥、生长激素等; – 生物性毒素(Toxin) :如动物毒素、植物毒素等; – 嗜好品(如卷烟)、化妆品、其他日用品中的有害成分; – 医用药物:如药物、消杀剂等; – 军事毒物:如芥子气等战争毒素; – 放射性核素:如放射性核素、天然放射性元素等。 按用途和分布范围分为: 分类方法: 依研究重点和需求分类,如按靶器官、用途、来源、效应进行分类 二、损害作用与非损害作用 •损害作用(adverse effect)指影响机体行为的生物化学改变、功 能紊乱或病理损害,或者降低对外加环境应激的反应能力。 在试验中观察到的效应,是否是有害效应,依赖于该效应的性质,需 要专家的判断。 例如,有机磷酸酯农药引起的血浆胆碱酯酶抑制不应认为是毒性效 应,虽然可作为暴露标志物。肝重量的可逆性增加可能是适应性反 应,而不是毒效应,但需要进行辅助的研究。有害作用也有称为健 康效应(health effect)。 •非损害作用(non-adverse effect)机体发生的生物学变化应在机 体适应代偿能力范围之内,机体对其它外界不利因素影响的易感性 也不应增高。 •健康 VS疾病状态 非损害作用VS损害作用。 第二节 外源化学物作用于人体的 毒效应谱 一、毒效应谱 二、毒作用分类 三、选择性毒性、靶器官和高危险人群 四、生物学标志 一、毒效应谱 spectrum of toxic effects ①机体对外源化学物的负荷增 加 ②意义不明的生理和生化改变 ③亚临床改变 ④临床中毒 ⑤死亡 毒效应谱还包括致癌、致突变 和致畸胎作用。 人群对环境有害因素的反应 的金字塔形分布 •适应(adaptation):机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感 性或易感性降低。 •抗性(resistance):用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变 ,以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感。 抗性产生必需有化学物的暴露及随后的繁殖遗传。 •耐受(tolerance):指个体获得对某种化学物毒作用的抗性,通常是早先 暴露的结果,导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。 主要机制: (1)到达毒作用靶部位的毒物量减少(处置性耐受)如CCl4和镉。 (2)某组织对该化学物的反应性降低。 耐受也可用于在暴露前即有高频率的抗性基因的群体。 二、毒作用分类 • 速发与迟发性毒作用 Immediate versus Delayed Toxicity • 局部与全身毒作用 Local versus Systemic Toxicity • 可逆与不可逆作用 Reversible versus Irreversible Toxic Effects • 超敏反应 hypersensitivity,Allergic Reactions • 特异体质反应 Idiosyncratic Reactions 三、选择性毒性、靶器官和高危险人群 • 选择性毒性(selective toxicity) 一般指物种之间的毒性差异。现认为是毒作用的普遍特 点,可发生在物种之间、个体内器官或系统之间(易感器 官为靶器官)和群体内个体之间(易感人群为高危险人群) 。 Selective toxicity means that a chemical produces injury to one kind of living matter without harming another form of life even though the two may exist in intimate contact. 靶器官 Target Organ •外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。 •毒效应的强弱,主要取决于毒物在靶器官中的浓度。 •成为靶器官的原因: ①器官在体内的解剖位置和功能,毒物吸收和排泄器官; ②该器官的血液供应; ③具有特殊的摄入系统; ④代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡; ⑤存在特殊的酶或生化途径; ⑥毒物与特殊的生物大分子结合; ⑦对损伤的修复能力; ⑧对特异性损伤的易感性。 Target Organs: Mechanisms of Action •Adverse effects can occur at the level of the: §Molecule §Cell §Organ §Organism •Toxicant can interact with: §Proteins §Lipids §DNA 高危险人群 high risk group •易受环境因素损害的那部分易感人群 •个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱”由3个因素构成: ①暴露于环境有害因子; ②发生暴露特定的时间; ③个体对该环境有害因子的易感性。 高危险人群和一般人群对环境有 害因素的剂量-反应关系 个人易感性的生物学基础 ①年龄 ②性别 ③遗传因素:遗传多态性 ④营养及膳食情况 ⑤疾病状况 ⑥其它:有些因素使人体暴露 污染物的机会增多。 适应和耐受对个体易感性也有 重要的作用。 四、生物学标志 •生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过生物学屏障并进入组 织或体液后,对该外源化学物或其生物学后果的测定指标,可分为 暴露生物学标志(biomarker of exposure) 效应生物学标志(biomarker of effect) 易感生物学标志(biomarker of susceptibility) 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系 Why biomarkers are important • Provide quantitative information about exposure, early biologic effect and individual susceptibility • Fill in important gaps in the exposure-to-disease continuum • Increase our understanding of chemical transport and transformation in the body • Highlight interactions at the cellular and molecular levels that lead to toxic endpoints 第三节 剂量和剂量-反应关系 一、剂量和暴露特征 二、剂量-反应关系和量反应、质反应 三、量反应和剂量-效应曲线 四、质反应和剂量-反应曲线 五、毒物兴奋效应 六、时间因素 Paracelsus Swiss/German/Austrian physician Paracelsus (1493-1541) credited with being “the father of modern toxicology.” “What is there that is not poison? All things are poison and nothing [is] without poison. Solely the dose determines that a thing is not a poison.” Effects of Amount on Dose Increasing the amount of chemical for the same size of organism Dose increases Effects of Size on Dose A smaller size of organism with the same amount of chemical Dose increases 一、剂量和暴露特征 •给予剂量 (administered dose):又称潜在剂量(potential dose)是 指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。 •应用剂量(applied dose):是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸 收的量。 •内剂量(internal dose):又称吸收剂量(absorbed dose)是指已被 吸收进入体内的量。 •送达剂量(delivered dose):是指内剂量中可到达所关注的器官组 织的部分。 •生物有效剂量(biologically effective dose),又称靶剂量(target dose)是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。 What factors determine the dose of a toxicant that causes harm? •The concentration of the toxicant •The chemical properties of the toxicant •The number of times of exposure (frequency) •The length of time of exposure (duration) •How it gets into the body (exposure pathway) Routes of Exposure Skin (dermal) Lung (inhalation) Oral (gut) Injection Duration of Exposure: How long the exposure lasted Ø接触期限 急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒 亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒 亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒 慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒 Acute Subacute Subchronic Chronic Frequency of Exposure 接触频率 在不同的染毒频率和消 除率的条件下,剂量和 靶器官内浓度的关系 重复染毒引起毒作用 的关键因素是暴露频 率,而不是暴露期限 Line A. A chemical with very slow elimination (e.g., half-life of 1 year). Line B. A chemical with a rate of elimination equal to frequency of dosing (e.g., 1 day). Line C. Rate of elimination faster than the dosing frequency (e.g., 5 h). The blue-shaded area is representative of the concentration of chemical at the target site necessary to elicit a toxic response. 二、剂量-反应关系和量反应、质反应 •剂量-效应关系(dose-effect relationship) 或剂量-反应关系(dose-response relationship) 随着外源化学物的剂量增加,对机体的毒效应的程度增加,或出现某种效 应的个体在群体中所占比例增加。 以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标,以剂量 为横坐标,绘制散点图,可得出剂量-效应曲线和剂量-反应曲线。 •合理应用剂量-反应关系概念的前提: ①所研究的反应是由化学物接触引起的; ②反应的强度与剂量有关; ③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。 研究剂量-反应关系的意义 • 助于发现化学物的毒效应性质; • 得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性; • 有助于确定机体易感性分布; • 是判断某种化学物与机体出现的某种损害作用存在 因果关系的重要依据; • 是安全性评价和危险性评价的重要内容。 效应和反应 •效应(effect)是量反应(gradual response),表示暴露一定剂量外源 化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此种 变化的程度用计量单位来表示。。 •反应(response)是质反应(quantal response),指暴露某一化学物的群 体中出现某种效应的个体在群体中所占比率,一般以百分率或比值 表示,如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有”或“无”、“ 异常”或“正常”等计数资料来表示。 剂量-效应关系和剂量-反应关系的比较 曲线应用于基础在曲线中 段斜率 在剂量轴 上位置 剂量- 效应关 系 量反应(最大 效应的分数) ,Log剂量 游离的系 统,个体 受体理论对相似机 制斜率相 等(质量 作用定律 ) 表示个体 易感性或 Ka 剂量- 反应关 系 质反应(累积 反应者分数) , Log剂量 群体经验(统 计学理论) 取决于易 感性分布 和SD 表示群体 的中位易 感性 量反应的量-效曲线提示了毒物的最大效能; 质反应的量-效曲线提示群体对毒物反应的差异 dose–response relationship 三、量反应和剂量-效应曲线 受体毒理 学 receptor toxicolo gy 在游离器官/组 织的量反应 receptor toxicology 二噁英 多环芳烃 氨基连三唑 己烯雌酚(DES) 视黄酸 TCDD 氯贝特 邻苯二甲酸酯 苯氧基除草剂 量反应和剂量-效应曲线 • 在整体动物的量反应 很多的类型效应能被表示成量反应,例如在生长速 率(体重),器官重量改变,血压和葡萄糖水平上升 或下降。 量反应能在单个个体被测量。剂量-效应关系包括不 同的剂量组效应的均值和标准差。从剂量-效应关系 确定受试物的LOAEL 和NOAEL。 在整体动物的量反应 Dose–response relationship between different doses of the organophosphate insecticide chlorpyrifos and esterase enzyme inhibition in the brain. Open circles and blue lines represent acetylcholinesterase activity and closed circles represent carboxylesterase activity in the brains of pregnant female Long-Evans rats given 5 daily doses of chlorpyrifos. Individual dose–response relationship for an essential substance such as a vitamin or trace element. 四、质反应和剂量-反应曲线 • 许多毒理学研究主要不是关心量反应,而是 在特定的剂量时某种毒效应是否发生,例如 死亡或诱发肿瘤。 • 半数有效剂量(Effective dose)ED50 半数中毒剂量(Toxic dose) TD50 半数致死量(Lethal dose) LD50 实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图 个 体 易 感 性 完全相同 成正态分布 成偏态分布 S形剂量-反应曲线 向直线的转换 五、毒物兴奋效应 hormesis Hormetic effects of a substance are hypothesized to occur when relatively low doses result in the stimulation of a beneficial or protective response (B), such as the induction of enzymatic pathways that protect against oxidative stress. Hormesis, a “U-shaped“ dose–response curve, results with some xenobiotics that impart beneficial or stimulatory effects at low doses but adverse effects at higher doses. Dose–response relation depicting the quantitative features of hormesis. E.J. Calabrese et al. / Toxicology and Applied Pharmacology 222 (2007) 122–128 The cellular and molecular information flow that mediates hormesis in organisms and cells. M.P. Mattson / Ageing Research Reviews 7 (2008) 1–7 hormesis Model for the involvement of hormesis in the beneficial effects of lifestyle, diet and drugs on health. 六、时间因素 ①发生效应前的时间: 在单次给予剂量后,经分布在靶器官达到有效浓 度产生毒效应的时间; 在长期暴露期间,经蓄积在靶器官达到有效浓度 或导致最终病理损害的效应蓄积产生毒效应的时 间。 ② 效应持续的时间。 动物试验 体内试验 in vivo test 体外试验 in vitro test 一般毒性 试验 特殊毒性 试验 微生物 试验 哺乳动物 试验 急性毒性 亚急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性 致突变 致癌 致畸 致突变器官水平 组织水平 细胞水平 亚细胞水平 分子水平 第四节 毒理学的研究方法 流行病学研究受控的临床研究毒理学体内试验毒理学体外试验 优 点 ·真实的暴露条件 ·在各化学物之间发 生相互作用 ·测定在人群的作用 ·表示全部的人敏感 性 ·规定的受控的暴露条 件 ·在人群中测定反应 ·对某组人群(如哮喘) 的研究是有力的证据 ·能测定效应的强度 ·易于控制暴露条件 ·能测定多种效应 ·能评价宿主特征的 作用(如:性别、年 龄、遗传特征等)和 其他调控因素(饮食 等) ·可能评价机制 ·影响因素少, 易于控制 ·可进行某些深 入的研究(如: 机制,代谢) ·人力物力花费 较少 缺 点 ·耗资、耗时多 ·事后性、无健康保 护 ·难以确定暴露,有 混杂暴露问题 ·可检测的危险性增 加应达到2倍以上 ·测定指标较粗(发 病率,死亡率) ·耗资多 ·较低浓度和较短时间 的暴露 ·限于较少量的人群( 一般 B,C D; maximal Efficacy :A = B,C D。 Thank You! Thank You! Thanks
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