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视网膜色素变性诊疗指南

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视网膜色素变性诊疗指南 视网膜色素变性 治疗视网膜色素变性
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视网膜色素变性诊疗指南视网膜色素变性诊疗指南 概述概述 视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)是一组以进行性视 网膜光感受器细胞凋亡和色素上皮变性为主要特征的遗传性视网膜 变性疾病,具有显著临床及遗传异质性。 病因和流行病学病因和流行病学 RP 是最常见的遗传性致盲眼病,世界范围内患病率为1/7000~ 1/3000,在我国约为 1/3784。RP 可分成两大类:非综合征性RP 和综 合征性RP(占20%~30%)。前者仅局限于眼部异常,后者与其他 遗传综合征相关。与RP 有关的综合征包括 30余种疾病,如 Usher 综 合征、 Bardet-Biedl 综合征、 Alström综合征、 Refsum 综合征、 Cockayne 综合征、Hunter 综合征等。本节重点介绍非综合征性 RP。 RP 的遗传方式多种多样,主要包括常染色体显性遗传(15%~ 25%)、常染色体隐性遗传(5%~20%)及X染色体连锁遗传 (10%~15%),此外还有40%~50%为散发。双基因遗传RP 及线 粒体遗传RP 十分罕见。目前已经确定 81个与RP 相关的基因位点, 其中 ADRP 相关26 个,ARRP 相关 52个,XLRP 相关3 个,这些基 因在许多截然不同的生物学通路中起作用。在这些基因中,RHO 和 RPGR 是西方人群中最常见的致病基因。 相关致病基因在许多截然不同的生物学通路中起作用,包括光 信号转导、 视黄醇(维生素A)循环、 基因转录、 RNA 剪切、 胞内物质 运输、CO2和碳酸氢盐的平衡,光感受器结构、吞噬和细胞间互相作 用等。目前报道的基因可解释 60%患者的致病原因,仍有约 40%的 患者的致病基因尚不明确。 临床表现临床表现 大多 RP 患者青少年时期起病,首先是视杆细胞逐渐丧失,随后 出现视锥细胞受累,视网膜色素上皮细胞死亡。 因此通常以夜盲为首 发症状(但城市化后部分患者常以视力下降为首发症状),而且夜 盲出现得越早,患者的病情往往越严重。 虽然周边视野缺损也发生较 早,但患者通常意识不到,很少以此作为疾病早期的主诉。 病情逐渐 发展为中心视力下降,视野进一步缩窄,多数在 40 岁之前就成为法 定盲人。 患者的视功能损伤程度可与遗传方式相关,通常认为常染色 体显性遗传的 RP 患者视力预后较好,大部分患者在 30 岁之前视力 优于 0.6;X 连锁遗传的男性 RP 患者视力预后最差,几乎所有的患 者在 50 岁以后视力均低于 0.1;常染色体隐性遗传的 RP 患者和散发 的 RP 患者严重程度介于两者之间。 患者的眼底表现与疾病所处的阶段相关:疾病早期患者眼底在 常规检查下可表现正常或接近正常,但部分患者在中周部眼底照相 下可以观察到早期毯层样视网膜变性(这类细微改变在目前的扫描 激光眼底照相或广域眼底照相下很难识别)。 随着病情的进展,部分 人会出现典型的眼底改变,表现为视网膜骨细胞样色素沉积合并中 周部视网膜萎缩,视盘蜡黄,视网膜血管变细等;部分病人会出现 毯层样视网膜变性或脱色素改变,见于中周部视网膜或广泛变性。 其 他常见的并发症还包括黄斑囊样变性、后囊下白内障、玻璃体尘样颗 粒、视盘玻璃膜疣等并发症;少见的并发症有Coat’s 样视网膜病变。 辅助检查辅助检查 OCT 常表现为椭圆体带消失、 RPE 层变薄,但中心凹下的椭圆体 带通常能保留到疾病晚期;ERG 可表现为不同程度的视杆、视锥细 胞反应下降,其中以视杆细胞反应下降为主,疾病晚期可表现为熄 灭型。视野(VF)可表现为不同程度的视野缺损,晚期通常为管状 视野。自发荧光在 RPE 萎缩区表现为明显低荧光,在 RPE 病变尚有 代偿功能时呈现高荧光。 诊断诊断 诊断标准:有典型眼底改变者即可直接诊断;对于眼底改变不 典型者,需要ERG 检查确诊。参考诊断指标如下: 1. 患者在出现视力下降之前首先表现夜间或暗处视力差;2. 视 野:周边视野缺损;3. ERG:国际标准 ERG5 项为暗视反应显著降 低,较明视反应严重。 晚期患者波形记录不到;4. 眼底:视网膜中周 部变性为主:①骨细胞样色素或椒盐样色素或灰白色素或不规则色 素团块;②毯层样视网膜变性。 鉴别诊断鉴别诊断 1. 锥杆细胞营养不良 此病主要损害视锥细胞,也伴有不同程 度的视杆细胞损害。 病变主要累及黄斑区,晚期也可发生周边部的视 网膜色素变性。 视锥细胞损害发生较早,因此主要症状为视力减退和 色觉异常。ERG 的表现为明视反应损害比暗视反应严重,疾病晚期 明、暗视反应均严重降低,此时其表现与视网膜色素变性很难区别。 2. Leber 先天黑矇(Leber congenital amaurosis,LCA) 发病早、 视功能损害严重,大多数患者属于盲童。 通常家长在孩子出生后1岁 内就能观察到视力异常。同时患儿还伴有眼球震颤、瞳孔反射迟钝或 近乎消失、畏光,ERG 呈熄灭型。RP 患者发病通常比 LCA 晚,视功 能损害不如LCA 严重。 3. 早发视网膜变性 部分儿童患者的表型介于 LCA 和 RP 之间, 少数 LCA 患者在成年后的视力可能比早发视网膜变性患者还好。从 基因突变的角度,部分基因可以导致 LCA、早发视网膜变性或 RP, 细致地划分是为了便于研究,临床上部分早发视网膜变性也可以归 类为 RP。 4. 无脉络膜症(choroideremia,CHM) 需要与 X 连锁 RP 相 鉴别。CHM也为 X连锁隐性遗传,早期眼底赤道部可出现点片状的 脉络膜萎缩以及对应区域的色素脱失;病变逐渐从周边向后极部发 展,脉络膜毛细血管层和 RPE 层萎缩范围扩大,可见暴露的脉络膜 大血管;晚期 RPE 层完全被破坏,脉络膜血管萎缩并消失,露出巩 膜白色反光。ERG 早期可完全正常;大多数 20~30 岁患者明视反应 中度至重度下降,暗视反应严重下降或记录不到;最终呈熄灭型。 部 分患者难于与RP 鉴别,CHM 基因突变检测有鉴别诊断价值。 治疗治疗 近年来,随着对 RP 发病机制认识的不断深入,不同类型的治疗 方式在积极研究中,包括神经保护、基因治疗、干细胞治疗以及人工 视网膜等。基因治疗的进展是近年来成果最为显著的。临床上已开展 多种 RP 相关基因的临床治疗研究:针对 MERTK 相关的 RP 的基因 治疗已完成Ⅰ期临床试验,初步结果显示良好的安全性,注射眼较 对侧眼治疗后视力有所提高。 针对其他基因的实验性治疗也进入了动 物 实验 阶段 : 例 如, Beltran 等已 在两 个 犬 模型 中进 行有 关 RPGR/RP3 的基因治疗,用 rAAV5 载体携带人类 RP3 基因注入犬的 视网膜下腔,与对照眼相比,视杆细胞和视锥感光功能都处在较高 的水平,能保护外丛状层的厚度。 对于 ADRP,一个双基因治疗策略 (siRNA 抑制 RDS 的基因治疗和携带有 siRNA 的 AAV 载体进行的 基因替代治疗)通过向视网膜下腔注射治疗视网膜色素变性模型 rds 小鼠,抑制了小鼠视网膜中 RDS 基因的表达,减缓了光感受器细胞 的退化。然而,基因治疗、干细胞治疗以及人工视网膜等作为临床有 效的治疗措施,大多尚需继续探索改进。 诊疗流程(图诊疗流程(图 102-1)) 怀疑 RP 有无阳性家族史、是否为双侧 裂隙灯前节检查 眼底发现视网膜色素变动、RPE 萎缩、视神经色淡 否 是 考虑其他诊断 OCT、ERG 提示外层视网膜退行性改变 典型 RP 是 是否合并其他全身发育性异常 否 是 单纯性RP 综合征性RP 基因检测确定致病基因和突变 寻 找可能新的基因 否 阴性 阳性 遗传咨询、针对性治疗建议 图102-1 视网膜色素变性诊疗流程 参考文献参考文献 [1] Hu DN. Prevalence and mode of inheritance of major genetic eye diseases in China. J Med Genet, 1987, 24 (10): 584-588. [2] Daiger SP, Sullivan LS, Bowne SJ. Genes and mutations causing retinitis pigmentosa. Clin Genet, 2013, 84 (2): 132-141. [3] Hartong DT, Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet, 2006, 368 (9549): 1795-1809. [4] Ghazi NG, Abboud EB, Nowilaty SR, et al. Treatment of retinitis pigmentosa due to MERTK mutations by ocular subretinal injection of adeno-associated virus gene vector: results of a phase I trial. Hum Genet, 2016, 135 (3): 327-343. [5] Petrs-Silva H, Yasumura D, Matthes MT, et al. Suppression of rds expression by siRNA and gene replacement strategies for gene therapy using rAAV vector. Adv Exp Med Biol,2012,723:215-223.
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