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第四节灭菌制剂与无菌制剂1

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第四节 灭菌制剂与无菌制剂 1 灭菌制剂与无菌制剂 n灭菌与无菌制剂是指直接注入体内或直接接 触创伤面、粘膜等的一类制剂。 2 l灭菌与无菌技术 u 目的:杀灭活除去所有微生物繁殖体和芽孢, 最大限度提高药物制剂的安全性,保护制剂的稳定性, 保证制剂的临床疗效。 u 灭菌法分为: n 物理灭菌法-重点介绍 n 化学灭菌法 n 无菌操作法 3 u 灭菌方法 火焰灭菌法 药液灭菌法 物理灭菌法 化学灭菌法 湿热灭菌法 滤过除菌法 紫外线灭菌法 微波灭菌法 辐射灭菌法 流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法 射线灭菌法 灭菌方法 气体灭菌法 干热空气灭菌法 干热灭菌法 热压灭菌法 4 (一)物理灭菌技术 l 利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性,采用 加热、射线和过滤方法,杀灭或除去微生物的技术称为 物理灭菌法,亦称物理灭菌技术。 u 该技术包括:干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和 射线灭菌法。 5 在干燥环境下进行灭菌的方法, (1)火焰灭菌法:系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。 灭菌迅速、可靠、简便,但只适用于耐火焰的物料, 适用于金属、玻璃等,不适用于药品。 1、干热灭菌法 6 (2)干热空气灭菌法:系指用高温干热空气灭菌的方 法。适用于耐高温的的金属、玻璃、粉末化学药品以及 不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油 等),不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。 u 在干燥状态下,由于热穿透力较差,微生物的耐热性 较强,必须长时间受高热作用才能达到灭菌目的。 l 干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。 n 一般规定为:135~145℃灭菌3~5h;160~170 ℃ 灭菌2~4h;180~200 ℃灭菌0.5~1h。 7 n 系指用饱和蒸汽。沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。 n 由于蒸汽潜热大,穿透力强,容易使蛋白质变性或凝固, 因此该法灭菌效果比干热灭菌法高,是药物制剂生产过程 常用的方法。 u可分为: 热压灭菌法 流通蒸汽灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法 2、湿热灭菌法 8 l 系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。 l 适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、 金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。 u 热压灭菌所需温度(蒸汽表压)与时间关系为:115 ℃ (67kPa)、30min;121 ℃(97kPa)、20min; 126 ℃(139kPa)、15min n 特殊药品和特殊情况下,可通过实验确认合适的灭菌 温度和时间。 (1)热压灭菌法 9 (2)流通蒸汽灭菌法:在常压下,采用100 ℃流通蒸汽 加热杀灭微生物的方法。灭菌时间常为30~60min。 适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。不能保证杀灭所有 的芽孢,是非可靠灭菌法。 (3)煮沸灭菌法:将待灭菌物置沸水中加热灭 菌的方法。煮沸时间常为30~60min。该法灭菌 效果较差,常用于注射器、针头等器皿的消毒。 10 (4)低温间歇灭菌法:系指将待灭菌物置60 ~80 ℃的水或流通蒸汽中加热60min,杀灭 微生物繁殖体后,在室温条件下放置24h,让 待灭菌物的芽孢发育成繁殖体,再次加热灭 菌、放置,反复多次,直至杀灭所有芽孢。 适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌 。 缺点是费时、工效低、灭菌效果差。 11 3、过滤灭菌法:适合于对热不稳定的药物溶液、 气体、水等 物品的灭菌。为有效除尽微生物,滤器 孔径必须小于芽孢体积(>0.5µm)。 常用除菌过滤过滤 器有:0.22µm或0.3µm的微孔滤膜滤 器和 G6垂熔玻璃滤器。 l 要在无菌条件下进行操作。 12 4、射线灭菌法:系指采用辐射、微波和紫外线杀灭 微生物和 芽孢的方法。 (1)辐射灭菌法采用放射性同位素(60Co和137Cs) 放射的γ射线杀灭微生物和芽孢的方法,适用于 热敏物料和制剂的灭菌。 (2)微波灭菌法:采用微波(频率为300MHz~300kMHz) 照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。 适合于液体和固体物料灭菌。 13 (3)紫外线灭菌法:波长一般为200~300nm, 该法是利用产生的臭氧使细菌的蛋白质变性而 达到杀菌的目的。 灭菌力最强的波长为254nm。属于表面灭菌。 一般用于物体表面、无菌室空气及蒸馏水灭菌。 普通玻璃吸收紫外线线,装于玻璃容器中的药药物 不能用紫外线灭线灭 菌。紫外线对线对 人体有害,照射 时间过长时间过长 易发发生结结膜炎、皮肤烧烧灼等伤伤害。 生产产中一般在操作前开启紫外灯1—2小时时, 操作时时关闭闭。 14 (二)化学灭菌法:用化学药品直接作用于 微生物而将其杀灭的方法。 1、气体灭菌法:如环氧乙烷、甲醛、丙二醛、 过氧乙酸蒸汽等。 2、药液灭菌法:常作为其他灭菌法的辅助措施, 适用于无菌器具、设备、皮肤等。如75%乙醇、 0.1%苯扎溴铵溶液等。 15 (三)无菌操作法:整个过程控制在无菌条件下进行。 适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、 创伤制剂的制备。 l 无菌操作室/灭菌/无菌操作 16 三 空气净化 (一)概述 n空气净化是指以创造洁净空气为目的的空气调节 措施。 n工业净化是除去空气中悬浮的尘埃粒子,创造洁 净的空气环境,如电子工业等。 n生物净化不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子,而且 要求除去微生物等以创造洁净的空气环境,如制 药工业、生物实验室、医院手术室等。 17 (二)洁净室空气净化标准 净化方法分为三大类: n一般净化 以温度、湿度为主要指标的空气调 节。 n中等净化 除对温度、湿度有要求外,对空气 中的含尘量和尘埃粒子也有一定指标,如允许 含尘量为0.15--0.25mg/m3,尘埃粒子粒径 不得≥1.0μm 。 n超净净化 除对温度、湿度有要求外 ,对空气 中的含尘量和尘埃粒子有严格要求。 18 四 注射剂 19 u注射剂的定义 u注射剂的分类 注射剂(injection)是指指用 药物制成的供注人体内的灭菌的溶 液、乳浊液或混悬液,以及供临用 前配成液体的无菌粉末。 l 溶液型注射剂 l 乳剂型注射剂 l 混悬型注射剂 l 注射用无菌粉末 20 二、注射剂的特点 1、药效迅速、作用可靠,其药液直接注入组织或血管, 吸收过程很短或无吸收过程,血药浓度可迅速达到高峰 发挥作用。 可用于抢救危急病人; 2、适用于不宜口服的药物:被消化液破坏、首过 效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强 3、适用于不宜口服的病人:不能吞咽、昏迷、严 重呕吐 21 4、产生局部定位作用 5、使用不方便、注射疼痛 6、易交叉污染、安全性差,若剂量不当或注射速度过快, 或药品质量存在问题,可能给患者带来危害, 7、制备过程复杂、质量要求高、成本高 22 三、质量要求 1、无菌:不得含有活的微生物和芽孢 2、无热原: 3、澄明度:不得有肉眼可见的浑浊或异物, 输液(100ml)控制微粒数。 4、pH值:4~9 23 5、渗透压:等渗,可稍高渗,不可低渗 6、安全性:无毒、无刺激性、无“三致”反应 7、稳定性:使用与储存不变质 8、其它:降压物质、含量、色泽、装量等符合药 典规定。 24 四、注射剂的给药途径 l 静脉注射:静推和静滴,非水溶液、混悬液不能使用, 所用注射剂不得添加抑菌剂,PH4~9。 静滴50 ml 以上。静脉推注一次剂量20 ml以内, 可产生溶血或使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药。 n脊椎腔注射(全麻)注入脊椎四周蛛网膜下腔内。由于 脑脊液量少,循环较慢,神经敏感,注射剂的渗透压和pH 应与脊椎液相等,只能制成水溶液,剂量不超过10ml u 肌肉注射:剂量1~5ml,刺激性太大的药物不宜使用。 25 n 皮下注射(局麻):注射于真皮和肌肉之间 ,药物 吸收速度稍慢,水溶液为主,剂量1~2ml。 小儿静脉过细不易静脉注射时亦可经皮下滴注 u 皮内注射(皮试):注射于表皮与真皮之间, 剂量0.2ml以下,常用于过敏性试验或疾病诊断。 l 其他途径:穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉 注射。 26 一、注射用原辅料 二、注射用溶剂 三、注射用附加剂 抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH 调节剂、等渗调节剂、其他附加剂 注射用水 注射用油 其他注射用溶剂 必须符合《中国药典》2010年版或 国家药品质量标准所规定的各项要 求 注射剂的溶剂与附加剂 27 注射用水 l 《中国药典》规定: (1)注射用水--为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水; (2)灭菌注射用水--为经灭菌后的注射用水; (3)纯化水--为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗 透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。 n 纯化水可作为配制普通药剂或试验用水,不可配制 注射剂;注射用水才可配制注射剂;灭菌注射用水 用作粉针的溶剂。 28 l 注射用水 l 注射剂用水的质量要求 n 药典规定:除一般蒸馏水检查项目,如酸碱 度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、 二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合 规定外,还必须热原检查合格 •制备后12小时内使用。 • 无菌 • 无热原 • 澄明度 • 安全性 • 渗透压 • pH • 稳定性 • 降压物质(安全 ) 29 热 原 n 定义---能引起人体致热反应的物质。 n热原是微生物代谢产生的内毒素,由磷脂、脂多糖 和蛋白质组成, n大多数细菌都能产生热原 n(革兰阴性杆菌产生的热原致热能力最强) 30 2、热原的性质 (1)耐热性 (2)滤过性 (3)水溶性 (4)不挥发性 (5)强酸、碱、氧化剂、超声波 31 3、热原污染的途径 (1)从溶剂中带入 (2)容器、用具、管道、装置 (3)制备过程中污染 (4)输液器 (5)原辅料 32 4、除去热原的方法 l 溶液中热原的除去方法 (1)吸附法 常用活性炭或硅藻土。活性炭的一般 用量为0.1%~0.2%(g/ml)。 (2)离子交换法 制纯水 (3)(重)蒸馏法 制注射用水(隔沫装置) (4)反渗透法 (5)凝胶滤过法 分子筛(二乙胺基乙基葡萄糖凝胶) 制备无热原纯水 33 u 器具中热原的除去方法 (1)高温法 能够耐高温处理的容器、用具,洗 净后250℃加热半小时以上 (2)酸碱法 采用重铬酸钾-浓硫酸液浸泡容器, 或用2%NaOH洗涤输液瓶。 34 热原检查 1、家兔法:用于热原检查/家兔的热原反应与人基本类 似/一定量供试品静脉注入家兔,在规定时间内,观察 家兔体温升高情况,判断供试品是否符合规定 2、鲎(hou)试验法:用于细菌内毒素检查/利用鲎 试剂来检测和量化由革兰氏阴性菌产生的细菌内毒素, 以判断供试品内毒素的限量是否符合规定/原理是当被 检测的样品中含有内毒素时,鲎试剂会变混浊;内毒素 含量与混浊程度成正比关系。 35 l 注射用水制备方法 工艺流程 原水处理 自来水处理成为纯化水 方法 1.离子交换法 2.电渗析法 3.反渗透法 原水纯化水注射剂用水 灭菌注射用水 36 注射用油 l 一般为精制的植物油,常用的油有麻油、茶油、大 豆油 (一 )注射用油要求: 1、10℃时应保持澄明,无异臭,无酸败味; 2、重要指标(三值)应符合规定 l 碘值 l 酸值 l 皂化值 3、含水量及杂质均<0.2%,并不得检出矿物油 37 其它注射用溶剂 n 注射用溶媒除注射用水、注射用油外,常见的还 有乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、油酸乙酯等 。 (一)亲水性溶剂 l 作用:增加药物溶解度和稳定性 Ø乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基亚砜 (DMSO)。 (二)油脂性溶剂 l 油酸乙酯、二甲基二乙酰胺(DMA)与注射用油 合用,可降低溶液粘度,使油不易结冻。 38 注射剂的附加剂 l 为了提高注射剂的“三性”,可加入适宜附加剂, 附加剂的选用应根据主药性质和给药途径决定。 常有以下几种: 39 (一)助溶剂 l 使难溶性药物生成可溶性复盐、络合物和分子 缔合物 l 常用KI、NaCl、有机酸及其钠盐、酰胺类 (二)增溶剂 1、吐温-80 作肌肉注射剂的增溶剂,常用量为 0.5%~1.0% 。 2、胆汁 是一种天然增溶剂、常用量为0.5%~1.0% 。 3、甘油 是酚性成分和鞣质的良好溶媒,可用来防止 这些成分产生沉淀,常用量为15%~20%。 增加主药溶解度的附加剂 40 帮助主药混悬或乳化的附加剂 1、静脉注射剂用的乳化剂: l 卵磷脂、豆磷脂、普流罗尼(Pluronic)F-68 2、助悬剂: l 吐温-85,司盘-85,Pluronic F-68,磷脂类 等表面活性剂, l 羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、 明胶(无抗原性)等胶体溶液。 41 防止主药氧化的附加剂 l 光线、温度、溶液中存在微量金属离子杂质均能加速 或催化药物的氧化。 1、加抗氧剂 l 抗氧剂是一类极易氧化的强还原性物质。当它们与 易氧化药物同时存在时,包装容器内的氧首先与还 原性物质发生反应,从而保护主药不受氧化。选用 抗氧化剂主要根据主药的化学结构和理化性质。 42 2、加入金属络合剂 n 氧化降解作用由于微量金属离子的存在而催化加速。微 量金属离子主要来源于原辅料、溶媒、容器,橡皮塞、 金属设备等。 l 最常用的金属络合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠。 常用浓度为0.01%~0.05%。 43 3、通惰性气体 u 采用高纯度的惰性气体N2,CO2来取代药液和容器中 的空气 ,惰性气体 N2 或CO2通入供配液的注射用水或已 配制好的药液中使之饱和,从而驱除溶解的氧气。并在 药液灌入安瓿后立即通入惰性气体,以置换液面上空间 的氧气然后封口。 44 调节pH值的附加剂 u调节(pH)以保证注射剂的稳定性和减 少刺激性 l 常用于调节pH的附加剂:酸和碱及其缓 冲盐 l 如盐酸、枸橼酸及其盐、氢氧化钠(钾 )、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢 钠等。 45 抑制微生物增殖的附加剂 抑菌剂应用范围 l 采用低温灭菌、滤过灭菌或无菌操作制备的注射液 及多剂量包装的注射液应加入适量的抑菌剂 l 用于静脉或脊髓等部位注射的注射液,一律不得加 抑菌剂。剂量超过5ml的注射剂在添加抑菌剂时应 特别审慎。 46 六、减轻疼痛与刺激的附加剂 u 有些注射剂,尤其是中药注射剂,由于药物本身或其 他原因,用于皮下或肌肉注射时对组织产生刺激或引起 疼痛。此时除应根据疼痛原因采取相应措施外,可考虑 酌加局部止痛剂。 47 l 常用的止痛剂有: ① 盐酸普鲁卡因 常用量为0.5~2%,止痛时间仅1~2h, 对个别患者有过敏反应。 ② 盐酸利多卡因 常用量为0.2~1.0%,止痛作用比普鲁 卡因强,过敏反应发生率较低。 ③ 苯甲醇 常用量为1~2%,本品吸收较差,连续注射 时易使局部产生硬结。 ④ 三氯叔丁醇 常用量为0.3~0.5% ③ ④两者既有抑菌作用又有止痛作用。 48 课堂讨论 n大家平时曾用过哪些中药注射剂? n中药注射剂的安全性如何? 49 调节渗透压的附加剂 l 正常人的体液、血浆中因含溶质均具有一定的渗透压。 凡能与血浆、泪液具有相同渗透压的溶液均称为等渗溶液。 n 血细胞膜(血球外壁)为半透膜。 50 l 血中渗透压 0.45%-2.7% (血浆0.9%NaCl) ① 低渗注射液---红细胞胀破---溶血;此时病人会感到头 胀、胸闷,严重时可发生麻木、寒颤、高烧、血尿等。 ② 高渗注射液---红细胞萎缩---缓慢注射;但只要控制注 射速度,使渗透压的变化在人体自身调节的范围以内, 则短时间即可恢复,不致产生不良影响。 51 u 但为了减少疼痛,有利于吸收,最好亦能调节成 等渗或接近等渗的溶液。 n 凡脊椎腔内注射液,必须为等渗溶液。 52
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