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芳酸及其酯类药物分析

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第六章 芳酸及其酯类药物分析 梅晓亮 分类 • 苯甲酸类:苯甲酸钠、丙磺舒等 • 水杨酸类:阿司匹林、对氨基水杨酸钠 • 其他芳酸类:氯贝丁酯、布洛芬 苯甲酸类 羟苯乙酯 丙磺舒(pKa3.4) 第一节 苯甲酸类药物的分析 一、结构与性质 溶解性 酸性 三氯化铁反应 分解性 二、鉴别试验 (一)三氯化铁反应 • 苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸钠的中性 溶液与三氯化铁生成褐色沉淀 • 丙磺舒与三氯化铁成米黄色沉淀 (二)分解产物的反应 • 苯甲酸盐-升华 • 含硫药物-与氢氧化钠、硝酸反应产生硫 酸盐,或加热产生二氧化硫 • 泛影酸加热破坏后产生碘蒸汽 (三)其他方法 三、杂质检查 泛影酸的杂质检查 • 游离碘 • 卤化物 • 碘化物 • 氨基化合物 四、含量测定 (一)酸碱滴定法 1、直接酸碱滴定法(苯甲酸、丙磺舒等) 2、剩余酸碱滴定法(羟苯乙酯) 3、双相酸碱滴定法 (二)银量法 泛影酸结构中具有有机碘,遇强还原剂, 可生成无机碘化物,故可采用直接银量法 双相滴定法测定苯甲酸钠的含量 1、采用双相滴定法原因: (1)苯甲酸钠碱性较弱,反应不能进行完 全 ,不宜用酸直接滴定。 (2)滴定过程析出游离酸不溶于水,使滴 定终点突跃不明显,不利于终点的正确 判断。 2、双相滴定法定义:在水和不溶于水的 有机溶剂两相中进行酸碱滴定的方法。 • 适用范围:芳酸类水溶性盐的含量测定 。 3、原理: 水层 有机层 4、测定方法:在分液漏斗中进行 • 有机相:乙醚 反应产物苯甲酸溶于此相 • 滴定剂为盐酸(0.1mol/l) 指示液:甲基橙 • 注意:边滴边振摇,使反应产物苯甲酸随时 溶于乙醚层,使反应进行到底。 • 终点判断:在水层第二次呈现持续的橙红色 即为终点。 第二节 水杨酸类药物的分析 贝诺酯 一、结构与性质 • 溶解性 • 酸性 • 三氯化铁反应 • 重氮化-偶合反应 • 分解性 二、鉴别试验 (一)与FeCl3 反应 1、水杨酸及其盐 反应条件:弱酸性(pH4-6) 反应现象:紫堇色 2、芳酸酯类(如阿司匹林):需加热水解后与 FeCl3反应 方法:取本品0.1g 煮沸放冷 显紫堇色 加水10ml 加FeCl3 1d (二)水解反应:阿司匹林与碳酸钠试液反应 • 反应现象:水杨酸白色沉淀析出,并产生醋酸 的臭气 (三)重氮化-偶合反应 对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构,在酸 性溶液中,与亚硝酸钠液进行重氮化反 应,生成的重氮盐与碱性β-萘酚偶合产 生橙红色沉淀. (四)其他方法 三、杂质检查 (一)阿司匹林的杂质检查 1、溶液的澄清度 (1)杂质来源: ①原料水杨酸精制过程中产生脱羧反应 生成的苯酚 ②合成工艺中由副反应生成的醋酸苯酯 、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。 (2)检查原理:利用药物与杂质在溶解行 为上的差异进行检查 (3)检查方法: 取供试品0.5g 溶液应澄清 用45℃的碳酸钠试液10ml 2、游离水杨酸----特殊杂质 (1)来源: ①生产过程乙酰化不完全 ②贮存不当水解而产生的水杨酸 (2)检查原理:阿司匹林+硫酸铁铵 水杨酸+硫酸铁铵 紫堇色 与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较,不得 更深。 (二)对氨基水杨酸钠中特殊杂质-间氨基酚 • 利用药物与杂质在乙醚中的溶解性差异。 分离后,取杂质所在的乙醚层,加适量水 ,进行双相酸碱滴定法检查。 四、含量测定 (一)酸碱滴定法 • 直接酸碱滴定法 • 二步酸碱滴定法 (二)亚硝酸钠滴定法 (三)紫外分光光度法 (四)高效液相滴定法 1、直接酸碱滴定法 • 利用阿司匹林等药物游离羧基的酸性, 以标准碱滴定液直接滴定。 1)原理: 2)方法: • 滴定液:NaOH(0.1mol/l) • 溶剂:中性乙醇 • 指示液:酚酞 (1)适用范围:阿司匹林片剂 • 采用本法原因: ①消除片剂中稳定剂干扰(枸橼酸或酒石酸) ②消除水解产物干扰:阿司匹林片在贮存过程 水解产生水杨酸和醋酸 (2)测定:第一步:中和 精密称取片粉 酚酞指示剂 迅速滴至粉红色 加中性乙醇溶解 NaOH滴定液 • 酒石酸等稳定剂 • 水杨酸 成为相应钠盐 • 乙酰水杨酸 2、二步酸碱滴定法 • 反应式如下: 第二步:水解 中和后供试品液 水浴加热 加定量过量NaOH(0.1mol/l) H2SO4 (0.05mol/l)回滴 空白校正 • 反应式如下: 每1ml NaOH(0.1mol/l)相当于18.02mg的C9H8O4 (3)含量计算: • 标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。 • 一般用标示量的百分值来控制制剂含量。 公式:标示量%=实际测得含量 ×100% 标示量 (二)亚硝酸钠法 • 对氨基水杨酸具有芳伯氨基,在盐酸酸 性条件下与亚硝酸钠定量地发生重氮化 反应。 • 中国药典采用亚硝酸钠滴定法,用永停 法指示终点。 第三节 其他芳酸类药物的分析 鉴别试验 (一)异羟肟酸铁反应 • 氯贝丁酯与盐酸羟胺反应生成异羟肟酸 盐,再与三氯化铁反应生成紫色异羟肟 酸铁盐。 • 布洛芬成酯后进行异羟肟酸铁反应 (二)水解产物的反应 • 依他尼酸含α、β不饱和酮,水解产生 的甲醛遇变色酸钠和硫酸,显深紫色。 习题 • 精密称取阿司匹林0.3850g,加中性乙醇20ml溶 解,用NaOH滴定液(0.1mol/L)迅速滴至溶液 颜色显粉红色,再精密加入NaOH滴定液( 0.1mol/L)40.00ml,至水浴上加热15分钟,并 时时振摇,迅速放冷至室温,再用硫酸滴定液 (0.0550mol/L)滴至粉红色刚刚消失,用去 23.60ml,空白试验消耗同一硫酸滴定液39.86ml ,已知每1mlNaOH滴定液(0.1mol/L)相当于 18.02mg阿司匹林,试计算其百分含量。
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