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章实验流行病学研究

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Chapter 7 Experimental Epidemiology 第七章 实验流行病学研究 2 本章学习要求 重点: 1.掌握实验流行病学定义、特点及类型; 2.掌握临床试验的概念、原则及分期; 3.掌握对照设置的意义及常见类型;随机化 及其常见类型;盲法及其种类; 4.了解质量控制方法;资料分析常用指标; 5.了解常见的偏倚及控制; 6.熟悉实验流行病学的优缺点。 第一节 概 述 一、概念 实验:人为控制研究条件 实验流行病学研究:是将满足研究目的的人群随机地分为 实验组和对照组,将研究者人为控制的措施(又称干预措 施)给予实验组,而对照组不给予该措施,随访并比较两 组人群的疾病或健康结局,以评价该措施的效果。:又称: 流行病学实验(epidemiologic experiment) 干预研究(intervention study ) 4 随访观察 结局事件不发生 结局事件发生 结局事件不发生 随机分组 实验流行病学研究原理示意图 结局- 结局+ 实验组 (干预措施) 对照组 (对照措施) 样本人群 目标 人群 结局+ 结局- 5 前瞻 前瞻性研究 干预 有明确的由研究者所控制的干预措施 随机 研究对象随机分配到实验组和对照组 对照 有平行的或可比的实验组和对照组 二、实验性研究的基本特点二、实验性研究的基本特点 6 按研究对象的不同分为: 临床试验(clinical trial) 以病人为研究对象的实验研究,常用于评价药 物或治疗方法的效果 现场实验 (field trial) 以未患所研究疾病人群为研究对象,以个体为 单位进行试验,评价疾病预防措施的效果 社区干预实验(community intervention trial) 以未患所研究疾病人群为研究对象,以群体为 单位进行试验,评价某种预防措施的效果 三、主要类型三、主要类型 James Lind(1747年):证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可 预防坏血病 Goldberg(1915年):否定了糙皮病系感染引起的观点,证 实为营养缺乏病的治疗试验 1920-30s:美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的Topley、 Wilson、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究 1948年:链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验 Taylor(1946-1950年):百日咳菌苗的预防试验 1955年:美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验 1962年:南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验 研究实例 Edward Salk 脊髓灰质炎疫苗现场试验(1955)-美国+加拿大 疫苗组200,745 人,安慰剂组201,229 人 保护率:60-90% Thomas Francis,Jr 脊髓灰质炎疫苗现场试验 一、概念 是以已确认患有某病的病人作为研究对象 ,以临床治疗措施为研究内容,通过观察和比 较试验组和对照组的临床疗效和安全性,从而 对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。 主要用途: 1.新药临床试验 2.不同药物或治疗方案的效果评价 第二节 临床试验 11 按是否随机分配研究对象分为: n随机对照试验(randomized controlled trial,RCT ):将合格的研究对象随机分为试验组与对照组,将 研究者人为控制的措施(又称干预措施)给予试验组 人群,而不给对照组的人群该措施,在一致的条件下 或环境中,同步地进行研究和观测试验的效应,并用 客观的效应指标对试验结果进行科学的测量和评价。 RCT是评价临床疗效的最佳方法。 n非随机对照试验是指对照组与试验组的对象同时进入 研究,但是研究对象进入哪一组并非随机分配。 研究对象:以病人个体为单位;包括住院和未住院病人 研究目的:某种药物或治疗方法的效果检验和评价 设计模式: 研究 对象 随机分组 实验组 对照组 有效应 无效应 有效应 无效应 临床实验(clinical trial) 二、基本原则 (1)对照的原则 (2)随机化的原则:随机抽样、随机分组 (3)盲法的原则 (4)重复的原则 三、临床试验分期 nⅠ期临床试验:10-30人,临床药理学和人体安全 性评价,观察人体耐受程度和药代动力学 nⅡ期临床试验:RCT,100-300人,初步评价药 物的有效性,推荐临床用药剂量 nⅢ期临床试验:多中心RCT,进一步确定有效性 ,监测副作用,收集安全用药信息 nⅣ期临床试验:新药批准上市后监测 (一)明确实验研究目的 首先要明确实验目的,这项实验解决什么问题: 五、设计与实施 单纯验证病因? 考核评价预防措施的效果? 预防性实验? 治疗性实验? 控制个体发病? 控制疾病流行? 原则:一次实验最好解决一个问题 Example 抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验 (INTAPP) 研究目的:评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不 利状况的潜在效益。 1、实验地区和单位人口要相对稳定,流动性小,数量 要足够,人口的统计学特征应与总体一致 2、实验研究的疾病有相对较高而且稳定的发病率 3、评价疫苗时,应选择近期内未发生该病流行的地区 4、现场医疗卫生条件应能保证实验的顺利实施 5、该地区各级部门重视,群众乐于接受 (二)确定实验现场 根据实验目的确定 根据研究目的选择研究人群,包括实验组和对照组 入选标准和排除标准必须明确 (三)选择研究对象 ① 减少结果偏倚(保证内部真实性) ② 影响结果外推(影响外部真实性) 排除(exclusions) 纳入标准:成年女性怀孕12到18周 排除标准:规律性服用维生素C超过200mg/日和(或)维生素E超过50IU/日者 服用沃法令(warfarin)阻凝药者(因为理论上维生素E可以增强沃法 令的作用) 本次怀孕中已知胎儿畸形(如葡萄胎)或已知胎儿染色体或器官畸形 者 有以下并发症史者:内分泌疾病如甲状腺疾病、肾病影响了肾功能、 癫痫、结缔组织疾病如红斑狼疮和硬皮病、活动 性和慢性肝病(肝炎)、心脏疾病、严重肺部疾 病、肿瘤、血液系统疾病(贫血或凝血功能异 常,病人可被纳入) 重复性自然流产者。如果证明在补充的时间里宫内可以养活胎儿,则 即使早期妊娠有过出血者也可以被纳入。 在孕期经常服用违禁药品和酒精者。吸烟者为合格研究对象,我们将 掌握病人每天吸烟量,另外,也将收集间接吸烟的信息。 Example 抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验 选择研究对象的主要原则: 1、选择可能对干预措施有效的人群 2、选择预期发生率较高的人群 3、选择已知干预措施对其无害的人群 4、选择能将实验进行到底的人群 5、选择依从性好的人群 6、选择人口稳定,医疗保健条件较好的社区或人群 1、决定因素 ①结局事件在一般人群中的发生率或个体变异 ②试验组和对照组分析指标差异的大小 ③检验的显著性水平(α)和检验效率(1-β) ④单侧还是双侧检验 ⑤研究对象分组数量,还需考虑失访率 (四)估计样本含量 2、计算公式 P0 :对照组发病率 p1 :试验组发病率;由既往资料和有关文献查得 Zα :α水平相应的标准正态离差 Z β :1-β水平相应的标准正态离差 非连续性变量样本大小 计算公式 连续性变量样本大小 计算公式(适用于N≧30时) σ:为估计的标准差 d:为两连续性变量的差值 Zα :α水平相应的标准正态离差 Z β :1-β水平相应的标准正态离差 2、计算公式 (五)随机化 来自总体的随机抽样人群 随机分配到实验组和对照组 控制混杂的方法 ☻研究设计阶段 ☺随机化 ☺限制 ☺匹配 ☻资料分析阶段 ☺分层分析 ☺多变量分析 常见的随机分组方法包括: 单纯随机分组(simple randomization) 分层随机分组(stratified randomization) 区组(整群)随机分组(cluster randomization) • Simple Randomization EpiCalc 2000 总 体 层层层 可按年龄、性别 、种族、教育水 平等分层 在各层内再进行前 述的简单随机分组 以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为 单位随机分组 要保证组间可比性(群间变异越小越好) • Cluster randomization 设立立对照的意义 1、通过对照组可获得研究指标的数据差异 2、可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响 (六)设立对照 影响干预结局的因素 1、不能预知的结局(unpredicable outcome) 2、向均数回归(regression to the mean) 3、霍桑效应(Hawthorne effect) 4、安慰剂效应(placebo effect) 5、潜在的未知因素的影响 1、自身对照 2、 交叉对照 3、 标准疗法对照 4、 安慰剂对照 5、互相对照 对照的种类 概念:指实验研究中,不让受试者、研究者或其他有关人 员知道受试者接受的是何种处理,从而避免他们的 行为和决定干扰试验结果。 目的:减少研究对象和研究者主观因素的影响控制信息偏 倚 种类:受试者、研究者、设计和资料分析者 (七)盲法的应用 单盲(single blind) 双盲(double blind) 三盲 (triple blind) 开放试验 (open trial) 不可能实现盲法 ☻外科手术 ☻锻炼 ☻饮食 ☻教育 ☻…… 对照 可比的对照 有效的对照 ☻组间非处理因素可比 ☻组间效应测量可比 ☺随机分配 ☺盲法 ☺保证基线组间平衡 ☺保证随访过程中组间平衡 实验措施的标准化 (八)实验流行病学研究的质量控制 – 进行人群实验研究应用统一的措施、方法和标准 – 指标应有特异性,能客观衡量 – 要统一培训调查员,按照统一的方法和标准进行观察 – 在正式试验前要进行必要的检查和考核 – 要有科学的质量控制措施 在制定实验设计时,就应规定资料收集、整理 分析及效果考核的指标和方法 在观察结束时,将收集的资料进行分组,并按 观察目的整理分析 先进行统计描述,然后用χ2检验,t检验及保护 率、治愈率、病死率、有效率等计算进行效果 分析 六 资料的收集和分析 实验结果的分析方法 同队列研究基本相同 指标选择的要求 实验效果的主要评价指标和方法 (1)不但用定性指标,并尽可能用定量指标 (2)测定方法具有较高的灵敏度和特异度 (3)要易于观察和测量,且易为受试者接受 频率指标 ☼治疗措施 ☻有效率 ☻治愈率 ☻病死率 ☻生存率 ☻复发率 ☻… ☼预防措施 ☻抗体阳性率 ☻发病率 ☻感染率 ☻… 结局指标 p频率指标 p计量指标 计量指标 ☼治疗措施 ☻血压 ☻胆固醇 ☻… ☼预防措施 ☻抗体几何平 均滴度 ☻… 1、 评价治疗措施效果的主要指标 (1)有效率 (2)治愈率 (3)N 年生存率 (1)保护率(P.R) (2)效果指数(Index of Affectiveness,IE) (3)抗体阳转率 (4)抗体几何平均滴度(GMT) 2、评价预防措施效果的主要指标 七、偏倚及其控制 偏倚 (bias) 使实验流行病学研究的结果系统的偏离 真相,即低估或高估某干预措施的效果。 沾染和干扰 1.失访: 2.沾染:指对照组意外地接受了实验组的处理措施, 如果干预措施有效,沾染会导致实验组与对照组的 差异缩小 3.干扰:实验组额外地接受了与实验效应一致的其他 处理措施,它可能会扩大实验组与对照组的差异 控制方法: 常见偏倚 ☼选择偏倚 ☼信息偏倚 ☼混杂偏倚 研究初期 ☻严格、正确地执行随机化分配及盲 法(隐瞒分组情况),可以最大限度 地减少实验流行病学研究中的选择 偏倚 ☻反之,实验流行病学研究同样不能 幸免选择偏倚 ☼选择偏倚 ☼信息偏倚 ☼混杂偏倚 随机分配后 ☻实验流行病学研究中涉及的选择偏 倚主要来自于随机分配后的“退出” (withdrawal) ☺不合格(ineligibility) ☺不依从(noncompliance) ☺失访(loss to follow-up) ☻降低效率 ☻易引入选择偏倚 ☼选择偏倚 ☼信息偏倚 ☼混杂偏倚 确定偏倚(ascertainment bias) ☻施加干预的人 ☻被干预的人 ☻判断结局的人 ☻分析数据的人 (安慰剂 ) + ☼选择偏倚 ☼信息偏倚 ☼混杂偏倚 随机化 偏倚问题 偏倚的控制 1.排除(exclusions): 随机分组前,有禁忌症、无法追踪者、可能失访者、 拒绝参加者、不符合研究标准者 经过排除后,其结果可减少偏倚,但可能 影响研究结果的外推(extrapolation of the result),被排除的研究对象愈多,结果推广 的面愈小。 Ø 不合格(ineligibility) Ø不依从(noncompliance) Ø失 访(loss to follow-up ) 2.退出(withdrawal) 实验组成员不遵守干预规程,相当于退出(drop- out)实验组, 对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程, 相当于加入(drop-in)实验组。 研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种: ①实验或对照措施有副作用。 ②研究对象对实验不感兴趣。 ③研究对象的情况发生改变,如病情加重等。 1、能够对研究对象、干预因素和结果的分析判断进 行 标准化 2、随机化分组,提高了可比性,较少了偏倚 3、作为前瞻性研究,实验组和对照组同步比较,能 最 终作出肯定结论 4、有助于了解疾病的自然史,可以获得一种干预与 多种结局的关系。 第四节 实验流行病学研究的优缺点 一、优点 1、实验设计和实施条件要求高、控制严,难度较大 2、受干预措施适用范围的约束,所选择的研究对象 代表性不够 3、研究人群的依从性问题不易把握 4、有时涉及到医德问题 5、失访偏倚会影响研究的真实性 二、局限性 实验流行病学研究的优缺点 56 临床疗效研究文献的评价标准 1、研究的真实性 (1)研究对象是否被随机分配进入治疗组和对照组? (2)报告结论时是否包括所有进入试验的病人?随访是否完整 (3)治疗的实施是否采用了盲法? (4)各治疗组在治疗开始时是否可比? 2、临床重要性 (1)治疗的效果有多大?即RRR、ARR、NNT、NNH等多大? (2)治疗效果的精确性如何? 3、临床实用性 (1)是否报告了临床上所有的重要结果? (2)研究结果是否能应用于自己的病人? (3)治疗可能得到的益处、害处及费用如何? 57 Thank you!
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