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肺动脉高压药物治疗现状和进展朱鲜阳

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肺动脉高压药物治疗 现状和进展 朱鲜阳 沈阳军区总医院先心病内科 PAH定义 —————————————— Ø正常PAP 成人:15-30/5-10 mmHg,mPAP 10-20 mmHg 新生儿:35-80/20-40 mmHg, mPAP 25-40 mmHg ØPAH: 静息:mPAP≥25mmHg,运动≥ 30 mmHg 中国标准:sPAP ≥ 30mmHg,dPAP ≥ 15 mmHg 或者mPAP ≥ 20 mmHg;同时PCWP≤15 mmHg PAH分级 —————————————— 正常轻度中度重度 sPAP (mmHg)15-3030-4040-7070- dPAP (mmHg)5-1015-3030-5050- mPAP (mmHg)10-2021-3637-6767- sPAP/sSBP≤0.30.3-0.450.45-0.750.75- PVR (dyne)≤200-300300-450450- 常规药物 —————————————— Ø改善右心功能 地高辛 利尿剂 Ø针对原位血栓 华法林 主要作用通路 —————————————— PAH中起重要作用的通路 —————————————— l前列环素通路 l内皮素通路 l一氧化氮通路 l血管活性肠肽通路 l钾通道路径 l5-羟色胺通路 l转化生长因子-β通路 肺血管扩张剂 —————————————— Ø钙阻滞剂 ØACEI和ARB ØNO及NO供体 ØPDE 抑制剂 Ø前列腺素类药物 ØETR拮抗剂 钙阻滞剂 —————————————— Ø错误:经验治疗 Ø正确:急性肺血管扩张试验阳性者才能从钙阻滞剂治 疗中获益 Ø方法:小剂量开始应用,在体循环血压没有明显变化 的情况下,逐渐递增剂量至最大耐受剂量维持 Ø注意:1年后应再次行急性肺血管扩张试验重新评价 是否持续敏感,长期敏感者才能继续应用 急性肺血管反应试验 —————————————— Ø意义:评估预后 选择治疗药物 Ø药物: 依前列醇 腺苷 NO Ø阳性标准 传统标准:PVR降低≥20%,同时mPAP降低 ≥20%,伴有心指数增加或不变者 2003威尼斯修订标准:mPAP降低>10 mmHg, 同时绝对值降至40mmHg以下,伴心输出量不变或增 加 前列腺素类药物 —————————————— ØPGE1类似物 非选择性血管扩张剂 主要通过扩张体循环静脉导致肺血管阻力下降 ØPGI类似物 依前列醇,伊洛前列素,曲前列环素,贝前列环素 雾化吸入特异性作用于肺部,长期应用可降低肺动脉 压力和肺血管阻力,提高运动耐量,改善生活质量 围手术期应用 伊洛前列素(万他维) —————————————— 作用机制 Ø急性扩张肺血管 Ø抑制血管平滑肌细胞的迁移、增殖 Ø抑制肺血管重塑 Ø抑制血小板聚集和原位血栓形成 Ø高度选择性扩张通气良好的肺血管,更有利于通 气/血流比值的恢复 伊洛前列素(万他维) —————————————— 选择性作用于肺血管,快速降低肺血管阻 力,增加心输出量。平均半衰期为3-5分钟或 15-30分钟。起效迅速,作用时间较短 用法 5~20ug/次 6次/d 长期应用可降低肺动脉压力和阻力 提高运动耐量,改善生活质量 PAH 抑制内皮素(ET) 原理 —————————————— lET-1血浆水平升高 • 特发性肺动脉高压iPAH • 肺纤维化 • 结缔组织疾病 (例如硬皮病SSc) lET 水平与有下列因素相关 • 肺动脉高压的严重程度 • 肺动脉高压的预后 lET受体在肺动脉高压病人的肺组织中过度表达 Stewart et al. Ann Intern Med 1991; Rubens et al. Chest 2001 Galiè et al Eur J Clin Invest 1996; Giaid A et al. New Engl J Med 1993 PAH肺部肌性小动脉中ET-1表达 ———————————————— Giaid et al. NEJM. 1993; 326:1732. 丛样病变 内皮素 lET-1在最明显受累的病 变部位出现最大量的表达 l肺部肌性小动脉和弹性 动脉 lPAH中PVR和ET-1的表 达相关 ETR拮抗剂 —————————————— Ø机制 ET:激活细胞内蛋白激酶c,刺激质膜Na-ca 交换,激活 Na-K-ATP酶,使胞浆内pH值和Na 水平升高而起作用,是强 有力的肺血管收缩因子,对肺血管重构起重要作用 Ø药物 双重内皮素受体拮抗剂:波生坦 选择性内皮素A受体拮抗剂:塞塔生坦 Ø治疗心功能Ⅲ级PAH的首选药物 波生坦(bosentan) —————————————— 双重内皮素受体拮抗剂 l 血管扩张效应,减少血管收缩,降低已有的肺高压 l 降低肾上腺细胞的神经内分泌激活 l 防止纤维化进展,缓解临床症状,缓解疾病进 程 l 逆转肺血管重塑和心脏肥厚 l 对疾病进展治疗具有长期效果 Chen et al. 1995; Finsnes et al. 1997; Park et al. 1997; Dumont et al. 2001 波生坦使用方法 —————————————— l剂量方案 •初始剂量: 62.5mg, 每日2次用4周 •维持剂量: 125mg,每日2次 l治疗监测 •治疗前和治疗后每月监测ALT/AST (剂量增加2周后需要复查) Barst et al. Clin Pharmacol Ther 2003;73:372 PDE 抑制剂 —————————————— ØPAH治疗:PDE-3和PDE-5抑制剂 Ø机制:抑制cAMP降解 ØPDE-3抑制剂: 安力农和米力农 对左向右分流型CHD合并PAH选择性扩张肺 血 管的作用 ØPDE-5抑制剂: 西地那非;伐地那非和他达那非 高选择性的PDE-5抑制剂,选择性扩张肺血管 磷酸二酯酶抑制剂—西地那非 ————————————— l选择性磷酸二酯酶V 抑制剂, PDE5 选择性存在于肺动脉, 比体血管丰富 l有二种途径:直接舒张血管和抑制cGMP降解,增加PKG激活 降低肺动脉压 l降低血管内皮生长因子(EVGF)的表达,减少ERK1/ ERK2 蛋白磷酸化的水平,降低肺动脉压和减轻肺血管重塑 l增加一氧化氮产生所起源的鸟嘌呤磷酸盐的细胞内浓度逆转 ,PAH时由于一氧化氮减少引起的代谢和血管问题,与一氧化氮有 协同作用,副作用少 l能缓解大鼠肺血管结构重构,重建肺血管作用 西地那非降低平均肺动脉压西地那非降低平均肺动脉压 —————————————————————————— 安慰剂 Galiè N et al. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2148-57 平均肺动脉压改变 (mmHg) * ** * p=0.01 vs 安慰剂 ** p0.001 vs 安慰剂 20mg 西地那非 40mg 西地那非 80mg 西地那非 (n=65)(n=65)(n=63)(n=65) 西地那非降低肺血管阻力西地那非降低肺血管阻力 —————————————————————————— 肺血管阻力改变(达因.秒.厘米-5 ) * * ** * p=0.01vs安慰剂 ** p0.01vs安慰剂 安慰剂 (n=65)(n=65)(n=63)(n=65) 20mg 西地那非 40mg 西地那非 80mg 西地那非 Galiè N et al. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2148-57 西地那非预防西地那非预防PAH PAH 所致右心室肥厚所致右心室肥厚 ———————————————————————————— Weissmann N et al. Respir Med. 2007 Oct;101(10):2125-32 右心室 / (左心室+室间隔)比值 * *† * p0.001vs 氧充足组 † p0.001vs 西地那非组 *† (n=12)(n=12)(n=8)(n=8)(n=8) 缺氧42天 西地那非降低患儿肺动脉收缩压西地那非降低患儿肺动脉收缩压 ———————————————————————————— P=0.001 Peiravian F et al. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2007 Apr;15(2):113-7 先天性心脏病术后患儿平均肺动脉收缩压 平均肺动脉收缩压(mmHg) (n=20)(n=22) 西地那非降低西地那非降低PAHPAH危象风险危象风险 ———————————————————————————— 出现肺动脉高压危象的患儿数 患儿数 (n=20)(n=22) P=0.02 Peiravian F et al. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2007 Apr;15(2):113-7 – 降低患者平均肺动脉压 – 提高患者6分钟步行距离 – 改善患者心肺功能 – 有效治疗儿童肺动脉高压 美国美国FDAFDA唯一批准治疗肺动脉高压的唯一批准治疗肺动脉高压的PDE-5 PDE-5 西地那非有效治疗肺动脉高压 ————————————— 作用机理作用机理 ———————————————————————————— l可增加患者动脉氧分压 l抑制肺动脉高压肺血管重构 l降低肺动脉内皮素-1受体含量 l抑制肺血管平滑肌细胞增殖 l推荐剂量为口服每次20mg,3次/d l国内目前多为25mg,3次/d l日服用剂量不应超过60mg l儿童用量0.2~0.3mg 现为0.5mg/kg/次 2~3次/d 使用方法 —————————————— ACEI和ARB —————————————— Ø可以使用:CHD早期,肺血管阻力 无明显增高而又伴随心力衰竭 Ø不宜使用:仅有PAH而无心力衰竭或 者阻力型PAH NO及NO供体 —————————————— Ø吸入NO能选择性扩张肺血管,明显降低 PAP,而不影响体循环动脉压 Ø吸入小剂量NO能明显改善患者肺血流动 力学 Ø有毒,应尽可能吸入最低浓度 Ø心力衰竭患者??? Ø NO供体:有机硝酸盐 他汀类 —————————————— Ø代表药物:辛伐他汀 Ø可能机制 加强内源性一氧化氮合酶mRNA的稳定 性 增强NO生物合成 抑制肺血管重构 增加肺动脉中膜和新生内膜的细胞凋亡 抑制肺小血管内微血栓形成 激酶抑制剂 —————————————— ØRho激酶抑制剂 机制:抑制Rho/Rho激酶信号通路而增 加一氧化氮合酶表达 药物:法舒地尔 Ø酪氨酸激酶抑制剂 机制:抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶 药物:伊马替尼 Ø多激酶抑制剂 抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶 药物:索拉非尼 联合治疗 —————————————— Ø药物+药物 前列环素类似物+ PDE-5抑制剂 ETR拮抗剂+ PDE-5抑制剂 Ø药物+介入治疗 Ø药物+外科手术 其他治疗 ————————————— ØNO吸入治疗 无法检测吸入浓度,不便长期应用 Ø房间隔造口术 仅适于重度PAH且无房间交通者 Ø肺移植术 仅适于内科治疗无效者 Ø基因治疗 未在临床推广应用 生物技术 —————————————— Ø基因技术:VEGF Ø干细胞:内皮前体细胞 Ø基因技术+干细胞技术 阳性 阴性 继续应用CCB 房间隔造口术 肺移植 肺动脉高压的治疗 心功能分级II/III/IV级 传统治疗 口服抗凝剂+利尿剂+吸氧+地高辛 急性肺血管扩张试验 口服CCB 心功能III级 心功能IV级 持续敏感 波生坦 吸入伊洛前列素 联合治疗 波生坦 或 吸入伊洛前列素 或 西地那非 或 伐地那非 是否 没有改善 或恶化 中国肺动脉高压诊断与治疗专家共识 ——————————————————————— PAH内科治疗建议 —————————————— Ⅰ类 Ø吸氧治疗,使SatO2始终维持≥90% (C) Ø缺乏血管扩张试验阳性证据,不能仅凭借 经验应用CCB (C) ØWHO功能Ⅲ级PAH,如不适合CCB治疗 或治疗无效,建议长期应用波生坦治疗 (A) PAH内科治疗建议 —————————————— Ⅱa类 ØIPAH应接受华法林抗凝治疗(B) Ø不合并右心功能衰竭且血管扩张试验阳性 ,应予CCB治疗(C) Ø心功能Ⅲ级 PAH,如不适合CCB治疗或 治疗无效,可长期吸入伊洛前列素(B) Ø心功能IV级 PAH,可用波生坦治疗(A) PAH内科治疗建议 —————————————— Ⅱb类 Ø结缔组织病或先心病相关PAH应行急性 肺血管扩张试验 (C) Ø结缔组织病或先心病相关PAH应考虑抗 凝治疗 (C) Ø心功能IV级 PAH,可选择伊洛前列素治 疗 (C) Ø心功能Ⅲ级 PAH,可选择西地那非或伐 地那非治疗(C) PAH内科治疗建议 —————————————— Ⅲ类 Ø未行急性肺血管扩张试验,仅凭经验对 PAH患者用CCB治疗 (A) Ø心功能Ⅲ级或Ⅳ级PAH者用前列腺素E1 治疗(C) Ø心功能Ⅲ级或Ⅳ级者选择ACEI或ARB治 疗(C) 肺动脉高压治疗展望
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