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药化第六篇解镇药非甾体抗炎药

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非甾体抗炎药
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第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents 思考 l1.为什么把解热镇痛药和非甾体抗炎药放到 同一章节? l2.解热镇痛药与镇痛药的关系? l3.非甾体抗炎药与甾体抗炎药的关系? 第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 解热 l发热: 细菌病毒感染→中性粒细胞产生释放内热原→ CNS下丘脑→体温调节中枢→PGE合成释放↑→ 体温调定点提高→产热增加散热减少→体温↑发 热 解热 解热作用:作用于下丘脑的体温调节中枢,抑 制PG合成,使发热的体温降至正常 镇痛 疼痛: 组织受损或炎症时,局部产生释放缓激肽,作用 于痛觉感受器,引起疼痛。PG显著增加痛觉感 受器对缓激肽敏感性,对炎性疼痛起到放大作用 镇痛 镇痛作用: l作用于外周神经系统,抑制炎症局部PG合 成,降低痛觉感受器对致痛物质敏感性,缓 解炎性疼痛 –对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常 见的慢性钝痛有良好的作用 不能代替吗啡类镇痛药 解热镇痛药与镇痛药比较 作用部位 作用机制 镇镇痛类类型 缺点 镇镇痛药药 中枢 阿片受体 激动剂动剂 创伤创伤 性剧剧 痛 成瘾瘾性, 耐受性 解热镇热镇 痛 外周 抑制环环氧 酶PG合成 慢性钝钝痛 胃肠肠道刺 激 作用靶点 l前列腺素(Prostaglandine,PG) l作用机理: –抑制Prostaglandine 的生物合成 l实验依据: –在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 –解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行 解热镇痛药的分类 水杨酸类 阿司匹林 解热、镇痛、抗炎、抗凝血 苯胺类 扑热息痛 解热、镇痛 吡唑酮类 安乃近 解热、镇痛、抗炎 代表药物 (一)水杨酸类 阿司匹林 Aspirin(乙酰水杨酸) 1、化学名:2-(乙酰氧基)苯甲酸 2、发展 l公元前15世纪希波克拉地描述咀嚼柳树皮减痛 l1838年,水杨酸从植物中提出; l1860年Kolbe合成,开辟了工业生产的道路 l 1875年,水杨酸钠临床使用, l1886年水杨酸苯酯应用于临床 l1853年合成了乙酰水杨酸, l1899年开始药用,副作用低 3、作用及机制 l不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂: 解热、镇痛、抗炎 ,现仍广泛用于治疗伤风、 感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿 痛及类风湿痛等 l抑制TXA2合成: 抑制血小板凝聚,预防血栓形成; 作用靶点 l不可逆的花生四烯 酸环氧酶抑制剂 l抑制血小板中血栓 素A2(TXA2)的合 成 –具有强效的抗血 小板凝聚作用 老药新用途 l用于心血管系统疾病的预防和治疗 l最近研究还表明:对结肠癌有预防作用 l其应用范围不断被拓展 不良反应 l对胃粘膜的刺激作用 l可引起胃及十二指肠出血等症 –游离羧基存在 –将Aspirin制成前药(盐、酰胺或酯) 4、结构修饰: 成盐 药物水溶性↑ 阿司匹林铝(肠吸收) 赖氨匹林(可注射) l前药 成酯 贝诺酯(扑炎痛) 成酰胺 乙氧苯酰胺(中性对胃无刺激性) l氟苯柳 5位引入含氟取代基,增强消炎镇痛作用 ,刺激小,作用时间长; 5、构效关系 羧基阴离子是活性的必要结构 酸性降低,保持 镇痛作用,但抗 炎活性减少。 换成酚羟基可影 响疗效和毒性。 羧基与羟基的位置必须是邻位 6、理化性质 1)水解及产物的变化 水解产物 → 水杨酸(酚羟基) → 醌(淡黄红棕深棕 ) 影响因素:碱性、光线、高温、金属离子 2)鉴别: 水解产物→水杨酸+三氯化铁→紫堇色 阿司匹林不显色,水杨酸显紫堇色; Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应 析 出白色沉淀,并发出醋酸臭气 7、制备 杂质杂质 Salicylic AcidSalicylic Acid:: 未反应的原料 产品储存水解产生 鉴别:与铁盐产生紫堇色 限量检查:硫酸铁胺 过敏性杂质:乙酰水杨酸酐 –含量不超过0.003%(W/W)时,则无影响 –限量检查 其他杂质(酯类杂质) 药典规定应检查碳酸钠中不溶物 8、代谢 阿司匹林→水杨酸→ 水杨酰甘氨酸 水杨酸葡萄糖醛酸 对乙酰氨基酚Paracetamol (扑热息痛) 1、化学名:N-(4-羟基苯基)乙酰胺; 2、发现 l 1886,乙酰苯胺(退热冰, 毒性大,高铁血红蛋白血症 和黄疸) l1887,对乙酰氨基苯乙醚(非 那西丁,毒副作用大,肾毒 性胃癌视网膜毒性) l1893,对乙酰氨基酚(毒性低 ,非那西丁的体内代谢产物 ) 3、性质 1)水解:生成对氨基酚 2)鉴别反应 l水溶液与三氯化铁溶液反应,呈蓝紫色 l其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后,再与碱性-萘酚反 应,呈红色。此为水解产物对氨基酚的重氮化偶合反 应 3、代谢 毒性代谢物:乙酰亚胺醌 4、合成 主要杂质:对氨基酚 与亚硝酰铁氰化钠试液呈色 5、作用: l解热、镇痛、无抗炎 l对Aspirin有过敏的患者,对Paracetamol 有很好的耐受性 第二节 非甾体抗炎药 抗炎药物的作用 l治疗胶原组织疾病 –如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨 关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病 简介 l始于19世纪末水杨酸钠的使用,Aspirin一 直作为抗炎药物在临床上使用 l从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发 得到迅速发展 甾体抗炎药 分类 3,5-吡唑烷二酮类 保泰松,羟布宗; 邻氨基苯甲酸(灭酸)类 甲芬那酸, 芳基烷酸类 吲哚乙酸类 吲哚美辛, 苯乙酸类 双氯酚酸钠 芳基丙酸类 布洛芬,萘普生 1,2苯并噻嗪(昔康)类 吡罗昔康, 选择性COX-2抑制剂 塞来西布 一、吡唑酮类 羟布宗(羟基保泰松) 1、 化学名:4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5- 吡唑烷二酮 2、发现 安替比林 氨基比林 安乃近 保泰松(1946)羟布宗(1961) 3、理化性质 1)酸性 l3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的 酸性有密切关系 –二羰基增强4-位的氢原子酸性 l易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 2)鉴别 酸水解后重排,呈芳伯氨反应(重氮化偶合) 亚硝酸钠,-萘酚 4、体内代谢 5、构效关系 二、邻氨基苯甲酸(灭酸)类 l甲芬那酸 1、化学名:N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸 2、发现 l采用生物电子等排原理设计 –以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生 物 l较Salicylic acid类药物并无明显的优点 3、结构特点 l苯环与邻氨基苯甲酸不共平面 –由于位阻, –可能更适合于抗炎药物受体的要求 4、构效关系 氮原子若以O,S,CH2,SO2, NCH3或COCH3置换换,活性降低。 若将氨基移到羧羧基的对对位或间间位, 与Salicylic Acid结结构相似性降低,活性消失。 5、代谢 6、同类药物 甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸 7、临床作用 l用于风湿性和类风湿性关节炎 –抗炎活性约为保泰松的1.5倍 –甲氯芬那酸作用最强,为甲芬那酸的25倍 三、吲哚乙酸类 l吲哚美辛(消炎痛) Indometacin l1、化学名:2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H- 吲哚-3-乙酸 2、发现 l5-羟色胺(Serotonin,5-HT)为炎症的化学致痛物质 –5-HT的体内生物来源与色氨酸(Tryptophan)有关 –发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高 l对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 l 约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin 3、理化性质 l1,酸性 l2,水解性 l3,鉴别反应 1)酸性 l pKa = 4.5 l几乎不溶于水,可溶于氢氧化钠溶液 2)水解性 l室温空气中稳定,但对光敏感 l可被强酸或强碱水解 –水溶液在pH 2~8时较稳定 水解产物的变化 l脱羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚 l可以被氧化成有色物质 3)鉴别反应 l本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫 酸反应,呈紫色 l与亚硝酸钠和盐酸反应,呈绿色,放置后 渐变黄色 4、作用 l强力的镇痛消炎药 – 药效约为Phenylbutazone的25倍 –解热作用强于Aspirin和Paracetamol –镇痛作用为Aspirin的10倍 l治疗风湿性和类风湿性关节炎 l毒副作用较严重 5、衍生物 l齐多美辛(Zidometacin) –为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合 物 –动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强, 且毒性较低 四、芳基丙酸类 布洛芬 1、化学名:2-(4-异丁基苯基)丙酸,又名异丁苯丙酸 ; 2、发现 l研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸 化合物具有抗炎作用 l在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 –4-异丁基苯乙酸(Ibufenac)首先应用于临床 l大剂量服用4-异丁基苯乙酸时,可使谷草转胺酶增高 在乙酸基的α-碳原子上引入甲基,消炎作用增强,且毒性也有 所降低 为临床常用的镇痛消炎药,即Ibuprofen 3、理化性质 1)酸性(pKa 5.2 ):易溶于氢氧化钠及碳酸钠 2)鉴别反应:异羟肟酸铁盐反应 3)体内消旋:S(+)异构体活性强; R(-)异构体在体内转化为 S(+)异构体, 药用外消旋体? 4 4、体内代谢、体内代谢 5、合成 达森反应 lDarzen反应()-环氧脂的合成 醛酮在强碱的 作用下(如醇钠,氨钠等)和一个α-卤代羧酸酯 反应,生成一个α,β环氧羧酸酯 。 lα,β环氧羧酸酯经水解加热、脱羟基制得比 原来多一个碳的醛或酮。 6、构效关系 7、衍生物 l萘普生 Naproxen l药用S(+)异构体 l萘丁美酮 非酸性非甾体抗炎药 –它的胃肠道刺激作用最小 前药,体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活 萘萘 普普 生生 n n a a p p r r o o x x e e n n 化学名:(+)化学名:(+)-a--a-甲基甲基-6--6-甲氧基甲氧基-2--2-萘乙酸萘乙酸 ((a aS S))-6-methoxy-a-methyl- 2--6-methoxy-a-methyl- 2- naphthaleneacetic acidnaphthaleneacetic acid 萘普生的代谢萘普生的代谢 萘普生的合成萘普生的合成 五、苯乙酸类 双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium(双氯灭痛) l作用:用于类风湿关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起 的发热。 l机制:抑制花生四烯酸环氧酶 抑制脂氧酶,白三烯减少 作用于花生四烯酸,使其数量减少 l代谢:4-OH l构效:两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非 共平面 六 、 1,2苯并噻嗪(昔康)类 l吡罗昔康 Piroxican (炎痛喜康) l2-甲基- 4-羟基 -N-2-吡啶基-2H-1,2-苯 并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物 鉴别反应 lPiroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应,显 玫瑰红色。 活性 l抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强, 与Indometacin相似, l镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬 、Phenylbutazone强。与Aspirin相似,低 于Indometacin。 作用靶点 lPiroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁 移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放, l它也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制 花生四烯酸环氧酶的活性,从而抑制 Prostaglandins的生物合成 构效关系 lR1为甲基时,活性最强 l此类药物多显酸性,其pka值在4~6之间。 –芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸 性更强,且更有利于电荷分散而稳定。 类似药物 七、选择性COX-2抑制剂 l1991年发现,COX至少有两种亚型存在,即 COX-1和COX-2, l而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制 了COX-2, l不良反应则是抑制了COX-1 COX-1与COX-2 lCOX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正 常功能 –保持胃粘膜的完整性和稳定性 lCOX-2是一个诱导酶 –在正常生理状态下,COX-2的水平很低或无; –但在炎症细胞中,受炎症因子的诱导,COX-2 可大量产生 l表达水平可升高10-80倍,引起炎症部位的PGE2、 PGI2和PGE1的含量增加,促进了炎症反应和组织损 伤。 l特异性COX-2抑制剂 l塞利西布(西乐葆) l罗非昔布(万络) 塞来昔布 Celecoxib lCelebrex l塞利西布 l西乐葆 结构与命名 l4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰 胺 l(4-[5-(4-Methylphenyl)-3- trifluromethyl -1H- pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide) 1 2 3 5 作用 l对COX-2的抑制作用是COX-1的400倍 l缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 l胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少 l对磺胺过敏的病人禁用 –含磺胺结构 上市后监督 l上市至今已有4年 l在广泛的应用中,药物监督部门已收到一 些不良反应 –如澳大利亚药物不良反应咨询委员会在2000年 4月已收到919份可疑的不良反应报告 –其中9份为急性肾衰或使慢性肾衰加重 安全性 l2004年9月30日,治疗关节炎和急性疼痛的药物 万络(罗非昔布)被默克公司全球召回,原因是 该药会增加服用者心脏病和中风的发病几率 l美国食品药品管理局专家顾问委员会的32名权威 专家投票表决,以31票赞成、1票反对的压倒性 优势肯定了继续使用西乐葆的必要性。西乐葆仍 然是骨关节炎、类风 湿关节炎治疗的重要选择 l咨询委员会的许多专家认为西乐葆是美国食品药 品管理局批准的三个COX-2药物中风险最小、安 全性最好的药物。但多数专家也同时建议对所有 的COX-2产品加以风险提示。
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