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绿色化学原理与绿色产品设计第8章绿色药物

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绿色化学电子教案——第八章 第八章 绿色药物 8.1 绿色天然药物 8.2 绿色合成药物 8.1 绿色天然药物 绿色天然药物就是在继承和发扬我国中医药优势和特色的基 础上,充分利用现代科学技术的理论、方法和手段,借鉴国际认 可的医药标准和规范,研究、开发、管理和生产出以“现代化”和 高新技术为特征的“安全、高效、稳定、可控”的现代中药产品。 采用现代科学技术和手段,开展天然药物生产技术的现代化 是生产天然绿色药物的关键,这些新方法、新技术包括超临界流 体萃取法、超声提取法、半仿生提取法、旋流提取法、加压逆流 提取法、酶法提取等。 8.1.2 超临界萃取技术在天然药物提取中的应用 超临界流体(supercritical fluid,SF)具有的特殊理化特性: Ø 粘度为普通流体的1%-10%; Ø 扩散系数约为普通液体的10倍-100倍; Ø 密度比常压气体大100倍-1000倍; Ø 溶解能力大且易于扩散和运动; Ø 传质速率大大高于液相过程。 8.1.2 超临界萃取技术在天然药物提取中的应用 与传统的萃取技术相比,超临界萃取具有以下优势: ① 超临界流体的密度接近液体,溶解能力强,萃取率高; ② 通过调节温度和压力,可以实现被萃取物质与溶剂的彻底分 离,产品中无溶剂残留,适用于食品和药物的提取; ③ 溶剂的溶解能力可以通过调节温度和压力控制,工艺简单、 省时省力; ④ 可以在低温下进行,尤其适用于热敏物质的提取; ⑤ CO2无毒、价廉、临界温度低是应用最为广泛的溶剂。 同其他中药萃取工艺相比,天然药物超临界流体萃取工艺的 萃取能力强,萃取率高,对非极性、中等极性的成分都可以进行 有效萃取。天然药物超临界流体萃取的操作温度低,能保证天然 药物有效成份不被破坏,不会发生氧化,特别适合于对热敏感、 易氧化物料分解成份的萃取。天然药物超临界流体萃取的萃取时 间短,工艺参数容易控制,能够保证产品质量,利于量化分析。 天然药物超临界流体萃取工艺能在不同的状态下从天然药物中萃 取出不同的组份,具有较强的选择性。同时,CO2在循环过程中 产生的有效成份流失很少。 8.1.2 超临界萃取技术在天然药物提取中的应用 8.1.2 超临界萃取技术在天然药物提取中的应用 现在超临界萃取技术已被广泛地应用于油脂、香精香料、生 物碱、色素类物质以及许多其他药用成份的分离提取。用超临界 CO2可以代替某些常规提取溶剂进行中草药有效成份的提取,采 用最佳工艺条件实现从复杂的天然植物中提取分离得到高纯度的 某种化合物。 六味地黄丸是一种常用中药,具有滋阴补肾之功效。方中丹 皮能清热凉血,活血化瘀,丹皮酚是其中有效成分之一。使用超 临界流体对药物进行前处理,可极大减少有机溶剂的使用。 8.1.2 超临界萃取技术在天然药物提取中的应用 表8-1 六味地黄丸中丹皮酚提取量(n=5) 提取条件含量/mg·g-1RSD/% 超临界CO2+甲醇 (流速0.4 mL·min -1) 3.22 2.56 超临界CO2+甲醇 (流速0.2 mL·min -1) 2.76 2.90 超临界CO2 (温度40℃,压力 60 MPa) 1.36 2.29 8.1.2 超临界萃取技术在天然药物提取中的应用 超临界流体萃取技术作为一种新型的化工分离技术 ,应用十分广泛,在很大程度上避免了传统提药过程中 的缺陷,而且对环境保护也具有十分重要的作用,能够 为我国的天然药物现代化、绿色化提供一条全新的途径 。 8.1.2 超声提取技术在天然药物提取中的应用 频率高于20Hz的机械波称为超声波。超声技术是声 学中发展最迅速、使用最广泛的领域。超声波提取是一 种绿色的提取天然药物的方法之一。除此之外,超声波 还被用于工业检测、加工、超声成像等。超声波主要有 以下几种:纵波、横波、瑞利波和兰姆波。其中瑞利波 是超声波在固体内传播是产生的,也叫表面波;传播时 质点的振动介于纵波和横波之间,沿固体表面传播。兰 姆波只产生在一定深度的薄板内,在板的两表面都有质 点振动,沿板的两表面传播,也称板波。 8.1.2 超声提取技术在天然药物提取中的应用 超声波的特性:容易聚集成细束;容易反射接受;容易得 到较大的功率;在固体和液体中衰减很小。 超声波用于天然药物提取有效成分,是由于超声波产生强 烈振动,高速强烈的空化效应,形成搅拌作用,能破坏植物的 细胞,使溶剂能渗透到植物细胞中,从而加速药材有效成分在 有机溶剂中的溶解,缩短提取时间,提高有效成分的提取率。 8.1.2 超声提取技术在天然药物提取中的应用 超声波用于从天然药物中提取药用有效成分进行很 多的研究。如:应用超声波从大黄中提取蒽醌类成分的 研究表明:超声处理10min,总提取率可达95.25%,而 煮3h,总提取率仅为63.27%,超声提取20min,提取率 可达99.82%;用纸层析及HPLC对两种方法提取产物进 行分析,表明超声处理对产物结构无影响。 8.1.2 超声提取技术在天然药物提取中的应用 超声波辅助提取的应用较多,在提取生物碱、多糖 中应用也较广泛 。 随着科学技术的不断进步,现代高新提取技术有了 快速发展。超声波辅助提取技术具有省时、节能、对有 效成分损害小、提取效率高等优点,在现代药物制剂生 产中的应用备受关注。 8.2绿色合成药物 8.2.1 概述 8.2.2 绿色拆分技术 8.2.3 组合合成技术 8.2.4 环境友好介质中的合成 8.2.1 概述 绿色合成药物是合成药物的过程中采用加大原料的原子利用 率,减少或消除那些对人类有害的副产物,使溶剂和试剂等再回 收利用,应用无害化工艺进行合成。 美国Stanford大学的著名化学家Trost在1991年首先提出了原 子经济性概念,这一概念引导人们如何去设计有机合成。在合成 设计中,如何经济地利用原子,避免用保护基或离去基团,这样 设计的合成方法就不会有废物而是环境友好的,达到零排放。实 现原子经济性的程度可以用“原子利用率”或“E-因子”来衡量。 原子利用率(%)=预期产物的相对分子质量/反应物的相对分子 质量总和×100% E-因子=产生废弃物的质量(kg)/产品质量(kg) 因此原子利用率越接近100%或E-因子越小越符合原子经济性 原则。节省原材料,缩短合成步骤,提高产品的纯度,减少三废 的排放,实现原子经济反应,从而得到绿色的合成药物。 药物合成过程中,有些药物往往需要多步合成才能得到,尽 管有时单步反应的收率较高,但整个反应的原子经济性却不大理 想。若改变反应途径,简化合成步骤,就能大大提高反应的原子 经济性。 8.2.1 概述 8.2.1 概述 布洛芬的绿色化合成 8.2.1 概述 各国的化学家在原子经济性理论的指导下,采用新方法、新 技术、新反应、新工艺不断进行探索,取得了一系列的新进展, 实现绿色合成。这些新的技术包括不对称合成技术、组合合成技 术、微波技术、新的催化技术、绿色拆分技术、环境友好介质中 的合成等。 8.2.2 绿色拆分技术 药物的合成过程中,多数具有手性碳或手性中心,因而具有光 学异构体。不不同的光学异构体在体内吸收、分布、代谢和排泄常 有明显的差异,某些异构体的药理活性有高度的专一性。目前临床 应用的合成药物约有500多种为外消旋体,而单一对映体的疗效高 、毒副作用小、服用的剂量小,更符合临床应用要求。近几年手性 药物的年增长率已经超过20%,2005年全世界上市的新药中约有 60%为具有手性的单一对映体药物。因此,手性药物的开发及拆分 极为重要。 手性药物的制备可采用不对称合成法,生物酶法或经化学合 成法先制备药物的消旋体,然后再进行拆分制备。消旋体的拆分 有多种方法,传统的方法是采用手性拆分剂与不同对映体形成盐 或复合物,根据其在溶剂中的不同溶解性进行分离,或采用物理 方法进行诱导析晶分离得到有效的单旋体。近年来,手性药物的 拆分技术有了很大的发展,如液相酶法、固相酶法、不对称转换 法、包结法等拆分技术。这些技术均较传统的拆分方法拆分效率 高,且光学纯度好,拆分成本低,对环境友好。 8.2.2 绿色拆分技术 8.2.2 绿色拆分技术 不对称转化,就是在拆分过程中加入适当的催化剂使底物现场 消旋并形成动态平衡,以D-脯氨酸(D-Pro)为例。同时利用两种中 间体盐在溶剂(羧酸)中的溶解度差异达到拆分目的,最后得到产率 超过50%的单一构型的产物。文中DL-Pro在适当的溶剂,通常是有 机酸中与(2S,3S)-酒石酸(S-TA)作用,生成非对映体盐。在该体系中 ,D-Pro及其盐(D-Pro·(S)-TA)与L-Pro及其盐(L-Pro·(S)-TA)达成平 衡。由于D-Pro·(S)-TA在溶剂中有较小的溶解度,先沉淀出来,而 溶液中L-Pro的浓度较大,可通过消旋向D-Pro转变;D-Pro盐继续 沉淀,又导致L-Pro进一步向D-Pro转变。如此,随着时间的推移, DL-Pro绝大部分转变为D-Pro并以盐的形式沉淀下来。 8.2.2 绿色拆分技术 图8-2不对称转化机理 8.2.2 绿色拆分技术 包结拆分方法(inclusion-based resolution)是近20年来新发展 起来的一种拆分方法。最早是由日本的Toda教授发现和报道, Toda等采用氯化N-苄基辛可尼定作为包结主体在甲醇中首次成功 地拆分了外消旋的联二萘酚(100%e.e.)。其基本原理是利用手性 的主体化合物通过弱的分子间作用力,如氢键或分子间π-π作用力 ,选择性地与外消旋的客体化合物中的一个对映异构体形成稳定 的超分子配合物,即包结复合物(inclusion complex)析出,从而 达到使对映异构体分离的目的。 8.2.2 绿色拆分技术 包结拆分中使用的主体化合物是手性分子,被识别的客体化 合物是一对手性对映异构体,其识别过程是手性的识别过程。包 结拆分中主体分子与客体分子间不发生任何化学反应,只是通过 分子间作用力如氢键来实现拆分,因而主体很容易地通过如过柱 、溶剂交换以及逐级蒸馏等手段与客体分离和可循环使用。 8.2.3 组合合成技术 近几十年来,各种先进技术在药物创新中不断运用,使活性 筛选速度大大提高,而可供筛选的新化合物数目却远远不够,合 成新化合物成为快速创新新药的瓶颈。这样组合化学就应运而生 了,组合化学由R.B. Merrifield ,1963年提出关于多肽固相合成 的开创性工作,故在早期被称作同步多重合成,合成肽组合库, 也被称为组合合成、组合库和自动合成法等。 8.2.3 组合合成技术 组合化学起源于药物合成,继而发展到有机小分子合成、分 子构造分析、分子识别研究、受体和抗体的研究及材料科学包括 超导材料的研制等领域,它是一项新型化学技术,是集分子生物 学、药物化学、有机化学、分析化学、组合数学和计算机辅助设 计等学科交叉而形成的一门边缘前沿学科,在药学、有机合成化 学、生命科学和材料科学中扮演着愈来愈重要的角色。组合化学 主要由3部分组成:组合库的合成,库的筛选,库的分析表征。组 合库设计的目的之一,正是以分子最大的多样性模拟生物多样性 。因此,组合化学也是代表21世纪发展趋势的仿生化学的研究范 畴之一。 8.2.3 组合合成技术 组合化学研究的三个基本阶段为: ①分子多样性化学库的合成(包括设计模板分子、研究和优化组 合合成方法、选择构建单元、规定化学库的容量、保证化学库的 再生、寻求化学库的质量监控方法及优化条件、完成自动化合成 等); ②群集筛选(设定液相或固相筛选方法,即合成产物是挂在树脂 上还是切落于溶液中进行筛选。选择筛选模型,包括细胞功能性 筛选,受体、抗体、基因表达蛋白筛选,采用的指示方法如染料 染色、荧光标记、同位素标记以及自动化筛选等); ③化学库解析、译码(即确认活性分子结构,有Houghten的逐位 和二元定位理论、亲合选择法、检索库法、编码化学库等)。 8.2.3 组合合成技术 组合化学研究的基本思想是合成分子多样性化学 库。每一个化学库都具有分子的复杂性或称可变性和多 样性。复杂性代表了所有可变的位置;多样性则反映了 给定化学库内分子在生物化学性质和化学结构上非类似 性,分子间没有简单的定量关系。 化学库的合成技术 (1)同步合成技术 同步合成技术(Parallel approach)有Geysen的“多中心合成 (multipin synthesis)”方法,该方法已有5个软件系统分别用于不 同的目的,并且已经推广到了小分子非肽化学库的合成; Houghten的“茶袋法(T-bag method)”、Fodor的“光控合成法( combinatorial libraries by light directed)”以及采用可溶性载体的 聚苯乙烯-聚乙烯膜、纤维素作为载体的固相合成方法。 (2)混合-均分技术 1991年在Nature上发表的两种组合化学研究方法引起了药物 化学家和有机化学家的极大兴趣。Lam的“一珠一肽(one- bead,one-peptide)”方法结合了Furka的“混合-均分(combine- divide或称split-pool)”合成方法和生物筛选技术特点,建立 Selectide组合化学技术,使得组合化学技术向前大大推动一步, 成为今天基本方法之一。 化学库的合成技术 化学库的合成技术 表8-2 Selectide技术筛选得到的药物先导化合物 化合物 初步先导化合物优化先导化合物 gbIIb/IIa拮抗物1-320μMna* Thrombin抑制剂0.8-700μM25nM Factor Xa抑制剂15μM300pM HER配位体40μM na IL-8配位体5μMna HIV-1 R Nase抑制 剂 0.3-200μM 150nM 化学库的合成技术 (3)生物合成技术 1990年3个科学小组分别报道了使用噬菌体体系建立“抗 原决定簇库”的过程。他们用线性噬菌体的变体作为pIII-肽 的表达媒介体,库中含有约107~108个重组体,并且成功地 从中选出单克隆抗体的特异性配体和链球菌抗生物素蛋白的 生物基化结合蛋白。这一建立肽化学库的方法得到了一定的 发展和应用。然而,其最大缺陷是构建单元仅为20种天然编 码氨基酸,使其在药物化学的研究中受到了限制。 8.2.4 环境友好介质中的合成 绿色药物合成过就是要考虑环境问题,同时实现可持续发展, 减少污染,寻找绿色溶剂就是这一过程中的重要研究内容,近年 来,绿色溶剂主要有以下几个方面:无溶剂有机反应、水作溶剂 的反应、用超临界流体作溶剂以及用室温离子液体为溶剂进行反 应,除此之外,还可作为萃取剂、催化剂、表面活性剂等广泛用 于药物的合成过程。 室温离子液体为环境友好介质 离子液体是全部由离子组成的溶液。一般来说这一类溶液通 常由处于熔融状态的盐类组成,如熔融的NaOH,因此这类熔融 的物质有时也被称为“熔盐”。 室温离子液体,本质上说也是由熔融的盐类组成,但由于这 些离子液体的熔点接近或低于室温,从而使人们可以在室温下得 到离子液体。还有一些具有较低熔点但又稍高于室温的盐类也被 称为室温离子液体。一般将熔点低于100℃的盐类称为室温离子 液体,高于100℃的盐类称为熔盐。 室温离子液体为环境友好介质 室温离子液体完全由离子组成,具有几乎为零的蒸汽压,高度 的化学和热稳定性,对大多数无机和有机试剂有良好的溶解性,可 重复使用,是实现绿色合成过程中减少污染,浪费的良好溶剂。 室温离子液体由正、负离子组成,其物理化学性质取决于正负 离子的结构。如熔点,室温离子液体的熔点在0~100℃之间,其大 小取决于正负离子的种类和结构。密度在1.1~1.69g/cm3范围内,但 杂质会对室温离子液体的密度产生很大的影响。室温离子液体化学 性质主要为热稳定性、不可燃性、可生物降解性和催化特性,能在 均相体系中催化反应的进行。 室温离子液体为环境友好介质 莫达非尼的绿色合成路线 以超临界流体为环境友好介质 超临界流体(supercritical fluid,简称SCF )是指在临界温度 和临界压力以上的流体。高于临界温度和临界压力而接近临界点 的状态称为超临界状态。SCF由于具有汽液双重性质,在化学反应 中显示出独特的魅力和广阔的前景。这些流体主要包含有水、二 氧化碳、甲醇、氨、丙烷、苯、乙烯、乙烷等。其物化性质如密 度、黏度、扩散能力介于液体和气体之间,并可以通过对温度和 压力的微调使其达到适合反应的条件。目前该技术的应用已经深 入到化学分析、材料制备、化学反应、环境保护、物质萃取和节 能工艺等方面。 以超临界流体为环境友好介质 超临界流体作为环境友好介质能作为反应介质、萃取介质 也能作为色谱介质如超临界流体色谱,被广泛用于现代的药物合 成和天然药物的开发中。 超临界流体作为反应介质可进行水解反应、Diels-Alder反 应、烷基化反应、Heck耦合反应、Cannizzaro反应、酯化反应 等。如Qian等以9-羟基蒽与N-乙基马来酰亚胺为反应模型,进行 D-A反应时,发现在45℃、9MPa的反应条件下,在SCF CO2中 的反应速率比在相同条件下的乙腈中快25倍。 以超临界流体为环境友好介质 随着环境友好、绿色化学观念逐渐深入人心,超临界流体由 于其自身的独特性质,在几十年的研究中已经得到了长足的进步 。超临界流体在一些反应中能够实现溶剂和催化剂的双重作用, 同时可以提高反应速率和产物的选择性,但还存在着许多问题使 其无法实现工业化。可以预见,在当今可持续发展的潮流中,超 临界有机反应作为一种新型的绿色化学工艺势必将给人类的生产 和生活方式带来重大的影响。
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