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肝炎治疗基础知识

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肝炎的基础知识 www.sinosourcebio.com 肝脏的主要功能 1.代谢: 肝脏是物质代谢的中心。糖、蛋白质、脂肪的合成、分解、代谢 均要在这里进行,还参与胆红素、尿素、胆汁酸、维生素的合成、 代谢,激素的调节以及细胞因子的产生等。 2.解毒: 肝脏是药物、毒物代谢的主要器官。 •谷丙转氨酶(GPT,ALT ) •谷草转氨酶(GOT,AST ) www.sinosourcebio.com 主要肝脏疾病的状况 肝炎 病毒性肝炎 药物性肝炎 自身免疫性肝炎 酒精性肝炎 脂肪肝 肝癌 肝硬化 HBV携带者全世界达3.5亿人 ………… www.sinosourcebio.com 全球每年约有全球每年约有8080万人死于万人死于HBVHBV感染相关性疾病,占疾病死亡原因感染相关性疾病,占疾病死亡原因 的第9位。的第9位。 乙型病毒性肝炎的流行情况 全世界中国 HBsAg阳性3.5亿 1.3亿 3000万为慢性乙肝患者 治疗不当,治疗不当,5 5年后年后10%10%~~20%20%的慢性乙肝患者可发展为肝硬化,其中的慢性乙肝患者可发展为肝硬化,其中 20%20%~~30%30%年可发展为失代偿性肝硬化,约年可发展为失代偿性肝硬化,约6%6%~~15%15%的患者经的患者经20-4020-40 年会发展为肝癌。年会发展为肝癌。 HBsAgHBsAg(+)(+)的母亲可以通过垂直传播使婴儿感染的母亲可以通过垂直传播使婴儿感染HBVHBV,其中,其中9090%以%以 上成为慢性上成为慢性HBsAgHBsAg携带者。携带者。 www.sinosourcebio.com 我国乙肝病毒感染率概况 资料来源:骆抗先,《乙型肝炎基础和临床》第二版 www.sinosourcebio.com 全球每年约有80万人死于HBV感染相关性疾病,占疾病 死亡原因的第9位。 20052005年,被定为四大重点防治传染病之一年,被定为四大重点防治传染病之一 四大重点防治传染病四大重点防治传染病: :1 1,艾滋病,艾滋病 3 3,结核病,结核病 2 2,乙肝,乙肝 4 4,血吸虫病,血吸虫病 www.sinosourcebio.com 肝炎病毒的构造 完整的HBV颗粒也叫Dane颗粒 ,直径为42nm,具有双层核壳结构 : 核心颗粒:直径为27nm。 颗粒内部:DNA和DNA多酶; 颗粒表层(内衣壳):含HBCAg 和HBeAg。 外壳(包膜):厚7nm。 脂质双层:含HBsAg、PHSAr 和PreSAg蛋白质。 www.sinosourcebio.com 乙肝病毒在肝细胞内复制 A(n) mRNAcccDNA HBsAg 包膜 负链DNA 包裹后的前基 因 mRNA 传染性HBV病毒 传染性HBV 病毒颗粒 部分双链 DNA 逆转录酶 DNA 聚合酶 肝 细 胞 www.sinosourcebio.com 名词注解: 乙肝病毒(HBV)cccDNA:乙肝病毒共价闭合环状DNA ( covalently closed circular DNA) 是乙肝病毒持续感染的关键因素 是乙肝病毒复制的“发动机” HBVcccDNA是乙肝病毒复制最特异的指标,其灵敏性和准确 性都要超过目前常用的HBVDNA检测。 www.sinosourcebio.com 我们为什么要关注HBVcccDNA?  HBVcccDNA存在于细胞核内,成为乙肝病毒的复制“池” ;  目前尚无可进入细胞核,且能清除cccDNA的药物,这也 是现有抗病毒药治疗效果不佳,治疗后易复发原因之一;  肝脏以外的器官组织细胞可能存在cccDNA,成为肝脏移 植术后乙肝复发的来源;  至今尚无稳定、可靠、敏感的cccDNA检测试剂盒问世。 www.sinosourcebio.com 慢性乙肝难治的原因慢性乙肝难治的原因 1.cccDNA难以清除; 2.患者对药物产生免疫耐受; 3.HBV产生耐药突变。 www.sinosourcebio.com 如何清除如何清除HBV HBV cccDNAcccDNA 1.1.进行有效的、长疗程的抗进行有效的、长疗程的抗HBVHBV治疗治疗 长期、明显抑制长期、明显抑制HBVHBV外源性感染和内源性复制,持续减少和外源性感染和内源性复制,持续减少和 阻断对阻断对HBV HBV cccDNAcccDNA库的补充,最后达到使其耗竭的目的。库的补充,最后达到使其耗竭的目的。 2.2.打破免疫耐受,提高特异性免疫打破免疫耐受,提高特异性免疫 通过细胞溶解和非细胞溶解机制,清除细胞内外的通过细胞溶解和非细胞溶解机制,清除细胞内外的HBVHBV,,包包 括括cccDNAcccDNA。。 最关键步骤最关键步骤问题点:问题点: 1.1.免疫耐受机制不清,尚无有效的治疗方法免疫耐受机制不清,尚无有效的治疗方法 2.2.免疫耐受的机制和程度个体差异大,治疗效果不同免疫耐受的机制和程度个体差异大,治疗效果不同 www.sinosourcebio.com 乙肝肝炎抗原二对半 大三阳 乙肝表面抗原 乙肝核心抗体 乙肝e抗原 阳 性 小三阳 乙肝表面抗原 乙肝核心抗体 乙肝e抗体 阳 性 表示感染了乙肝病毒 标志着病毒的复制由活跃转为静止 表示乙肝病毒正在复制 病毒正在人体内活跃地复制,有传染性。 1,乙肝表面抗原,2,乙肝表面抗体、3,乙肝e抗原、4,乙肝e抗体、5,乙肝核心抗体 www.sinosourcebio.com 潜伏期(日)15~4528~16014~160 动动物传传染猩猩(+)猩猩(+) 狨猴(-) 灭灭活乙醇、氯氯仿、酸 100℃下10分钟钟、50~80℃下1小 时时加热热、煮沸消毒15分以上[21] 急性肝炎(+)(+)(+) 慢性肝炎(-)(+)(+) 肝硬化(-)(+)(+) 肝癌(-)(+)(+) 甲型(HAV)、乙型(HBV)、丙型(HCV)肝炎病毒的形状特征比较 HAV HBV HCV www.sinosourcebio.com 一、抗病毒药物 (一)(一) 干扰素(干扰素(interferoninterferon,,IFNIFN)) (二)(二) PEGPEG干扰素干扰素 ((三)三) 核苷类反转录酶抑制剂(核苷类反转录酶抑制剂(NRTIsNRTIs) ) www.sinosourcebio.com 二、保护肝细胞的药物 ( (一一) ) 联苯双酯(联苯双酯(bifendatebifendate)) ( (二)甘草甜素(二)甘草甜素(GlycyrrhizinGlycyrrhizin)) ( (三三) ) 蓝内克(蓝内克(LaennecLaennec)) ( (四四) ) 马洛替酯马洛替酯 ( (MalotilateMalotilate) ) ( (五五) ) 水飞蓟宾水飞蓟宾 ( (SilibininSilibinin) ) www.sinosourcebio.com 三、调节免疫功能的药物 (一) 胸腺肽(Thymosin): 肌苷和肌苷酸钠 三磷酸腺苷(ATP) 辅酶A(CoA) 细胞色素C(cytochrome c) 葡萄糖醛酸内酯(61ucurolactone) 肝提取物、肝精、肝浸膏(liver extracts) (二) 白介素12(IL-12) (三) 白介素2(interleukine, IL-2) (四) 转移因子(Transfer Factor, TF) (五) 糖皮质激素 www.sinosourcebio.com 脂肪肝 www.sinosourcebio.com (一)熊去氧胆酸 (二)胆碱 (三)蛋氨酸(甲硫氨基酸) 治疗脂肪肝药物 www.sinosourcebio.com 抗肝炎药物分类情况 目前治疗肝炎疾病的药大约百余种 按其药理作用分类: (1)抗肝炎病毒药,主要抑制乙型肝炎病毒的复制。 (2)保肝药,包括抗肝细胞坏死药、促进肝细胞修复药 、 免疫调节剂、解毒和保护肝脏药。 (3)抗脂肪肝药,促进脂肪分解、加速脂肪转运和代 谢,防止脂肪在肝脏蓄积。 www.sinosourcebio.com 病毒性肝炎合理用药 1. 急性病毒性肝炎: 甲肝,戊肝 常用药物 2. 慢性病毒性肝炎: 乙肝 丙肝 联苯双酯,甘草甜素,苦参碱,葡萄糖醛酸内酯 干扰素,单用有效率仅有1/3 干扰素+拉米夫定 干扰素+恩替卡韦 干扰素α+利巴韦林 聚乙二醇干扰素α-2a +利巴韦林
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