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第39节 В-内酰胺类抗生素

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内酰胺类抗生素
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第四十章 -内酰胺类抗生素 (-lactam antibiotics) 一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、青霉素类抗生素 三、头孢菌素类抗生素 四、非典型-内酰胺类抗生素 五、 -内酰胺酶抑制剂 讲授内容 β-内酰胺类抗生素(-Lactam antibiotics) 系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素, 临床最为常用的药物是: 青霉素类:基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类:基本结构为 7-氨基头孢烷酸。 一、-内酰胺类抗生素的共性 1. 化学结构相似: 头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸 青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸 2. 有交叉过敏反应 完全交叉过敏 头孢菌素类 部分交叉过敏 部分交叉过敏 天然青霉素 半合成青霉素 一、一、 - -内酰胺类抗生素的共性内酰胺类抗生素的共性 3. 抗菌机理相同 (1) 通过竞争细菌的粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白 (penicillin binding proteins,PBPs),抑制细胞壁的 粘肽合成,造成细菌细胞壁缺损,大量的水分涌进细菌 体内,使细菌肿胀、破裂、死亡; (2)促发自溶酶活性,使细菌溶解。 一、一、 - -内酰胺类抗生素的共性内酰胺类抗生素的共性 (一)产生水解酶 (二)酶与药物牢固结合 (三)改变PBPs (四)胞壁外膜通透性改变 (五) 增强药物外排 (六)自溶酶缺少 一、一、 - -内酰胺类抗生素的共性内酰胺类抗生素的共性 细菌产生耐药性的机制相同 (一)产生水解酶 最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 -内酰胺酶 (二)酶与药物牢固结合 牵制机制 广谱青霉素 -内酰胺酶 2~3代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合 头孢菌素 + 结合 (三)靶位结构改变 PBP的质:甲氧西林耐药金葡菌 PBP2 高度耐药 PBP的量:增加 低、中度耐药 (四)胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药 (五)缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶,如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药 突变 二、青霉素类抗生素 (Penicillin Antibiotics) 青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸(6-APA)的衍生物, 母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需, 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素:从青霉菌的培养液中提取,即生物合成, 有F、G、K、X 及双氢F 等成分,其中 以青霉素G 性质稳定,抗菌作用强,产 量高,用于临床; 半合成青霉素:用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。 (一)天然青霉素 青霉素 G(Penicillin G) 第一个用于临床的抗生素 结构:侧链中含有苄基,故又名苄青霉素 性质:不稳定 (1)水溶液易失效并产生致敏物,故用前配制; (2)易被酸、碱、醇、重金属离子破坏,避免合用 特点:不耐酸、不耐酶、窄谱 【体内过程】 1、吸收:不耐酸,口服吸收少,需肌注或静滴; 2、分布:主要分布于细胞外液,广泛分布关节腔、浆膜腔 间质液、淋巴液、中耳液及各组织,不易透过 血脑屏障,但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度; 3、消除:不被代谢,几乎全部以原形从肾脏排泄,90% 经肾小管分泌; 【抗菌作用】 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用; 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体,属窄谱抗生素。 1、G+球菌:链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 (除金葡菌以外)等 2、G+杆菌:白喉、破伤风、炭疽杆菌、难辨梭菌、 产气夹膜杆菌、乳酸杆菌等 3、G-球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌 4、流感杆菌与百日咳杆菌等 5、放线菌、螺旋体:梅毒、钩端、回归热螺旋体等 但对大多数的G-杆菌无效,对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定 【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌杆菌、G-球菌、螺旋体所致的感染, 但须病人对青霉素不过敏。 1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等; 草绿色链球菌引起的心内膜炎; 2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎; 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风,但应加用相应抗毒血清 以中和外毒素; 4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎,不产酶淋 球菌引起的淋病; 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热; 6、放线菌病 【不良反应】 1. 过敏反应 主要不良反应 表现: 药疹、血清病、过敏性休克(最严重)等 防治:(1)询问过敏史; (2)皮试; (3)专用注射器,药物新鲜配制; (4)避免饥饿时注射或局部用药; (5) 注射后观察30min (5)作好抢救准备——首选肾上腺素 皮 试 注 意 事 项: 1. 第一次用药需作皮试; 2. 更换批号需重作皮试; 3. 用药间隔24h以上重作皮试; 4. 皮试阳性者禁用青霉素 2. 赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时,出现症状加剧的现象 表现:寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 :(1)螺旋体抗原抗体免疫反应 (2)短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素 预防:初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等 二、半合成青霉素 (一)耐酸青霉素类 (二)耐酶青霉素类 (三)广谱青霉素类 (四)抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 (五)主要作用于G-菌的青霉素 (一)半合成青霉素 1. 耐酸青霉素类——苯氧青霉素类 青霉素V(penicillinV) 非奈西林(phenethicillin) 特点: 耐酸不耐酶  可口服  抗菌谱与青霉素同——用于轻症感染 (一)半合成青霉素 2. 耐酶青霉素类—— 异唑类青霉素 甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 特点: 耐酸耐酶  可口服,血浆蛋白结合率高,不易透过 血脑屏障  主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 (一)半合成青霉素 3. 广谱青霉素类 药物:氨苄西林(Ampicillin ) 、阿莫西林等  耐酸——可口服,  不耐酶——对耐药金葡菌感染无效;  对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的 呼吸道感染、尿路感染。 (一)半合成青霉素 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 、哌拉西林 特点:  不耐酸不耐酶——口服无效,对耐药金葡菌无效;  对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染;  对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感染 (五)主要作用于G-菌的青霉素 美西林(mecillinam) 匹美西林(pivmecillinam) 替莫西林(temocillin) 特点: 1. 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染 小 结 各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素: 耐酸青霉素类: 耐酶青霉素类: 广谱青霉素类: 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素: 不耐酸不耐酶 耐酸不耐酶 耐酸耐酶 耐酸不耐酶 不耐酸不耐酶 四、头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素是一类半合成抗生素,其母 核为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),与青霉素类抗生 素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环,与青 霉素相比它有如下特点: 1、抗菌谱广,作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低 常用头孢菌素的分类 第一代:头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代:头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢尼西 cefprozil 等 第三代:头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他啶 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代:头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis 等 (一)体内过程 1. 吸收:一般口服吸收差,需注射给药 但某些头孢菌素如:头孢氨苄可口服 2. 分布:第三代、四代头孢菌素穿透力强,分布广, 可透过血脑屏障 3. 排泄:主要经肾脏排泄 注意:头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄 (二)抗菌作用 抗菌谱:1. 第一代和第二代对G+菌作用较强,对 G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱 或无效; 2. 第三代和第四代对G-菌作用较强,对 G+菌作用弱 作用原理:与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药 (-) (三)临床应用 第一代头孢菌素:主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的轻、中度感染 第二代头孢菌素:主要用于敏感菌所致感染,肺炎、 胆道感染及其他组织器官感染 第三代、第四代头孢菌素:主要用于重症耐药革兰阴性 杆菌感染 (四)不良反应 1. 过敏反应:过敏性休克罕见,与青霉素有交叉过敏 2. 肾毒性:第一代多见 注意:避免与肾毒性的药物合用 如:氨基糖苷类、万古霉素等 3. 静脉炎或出血倾向:头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌 酮;防治:Vit K 4. 高钠血症:大量静脉注射钠盐 5. 其他:二重感染等 各代头孢菌素的特点小结 药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染; 降低 无效,部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒 大 一、二、三代头孢作用比较 一代二代三代 G+++++++ G-++++++ 绿脓杆菌--有效 厌氧菌-有效有效 对-内酰 胺酶稳定 性 G- -++++++ 肾毒性+++- 五、非典型-内酰胺类抗生素 化学结构: -内酰胺环 杂环 药物分类: (一)头霉素类 (二)碳青霉烯类 (三)氧头孢烯类 (四)单环-内酰胺类抗生素 (五) -内酰胺酶抑制剂 (一)头霉素类 头孢西丁(Cefoxitin) 1、抗菌谱广,对G-杆菌作用强,对厌氧菌高敏, 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差,对铜绿假单 孢菌无效; 2、用于盆腔、腹腔、妇科的混合感染 (二)碳青霉烯类 亚胺培南(亚胺硫霉素) 1、抗菌谱广,作用强,对多数G+、G-菌有效, 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定,且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解,需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染 (三)氧头孢烯类 拉氧头孢(Latamoxef) 1、抗菌谱广,作用强、持久,与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 (四)单环-内酰胺类抗生素 氨曲南(Azthreonam) 1、对G-杆菌高敏, G+球菌、厌氧菌耐药,为窄谱杀 菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染 (五) -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸(Clavulanic Acid) 舒巴坦(Sulbactam) 1、本身无或有微弱的抗菌活性,但能抑制-内酰 胺酶,保护-内酰胺类抗生素免受水解; 2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感,对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱; 3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染 小 结(一) 1、 -内酰胺类抗生素包括两类: 2、 -内酰胺类抗生素共同的化学结构: 3、 -内酰胺类抗生素的抗菌机理: 4、细菌最常见的耐药机制: 6、青霉素类分为哪几类? 7、天然青霉素为 谱 期 剂 青霉素类、头孢菌素类 -内酰胺环 PBPs,抑制细胞壁合成 产生水解酶 -内酰胺酶 窄繁殖杀菌 小 结(二) 8、青霉素的抗菌谱;首选用于哪些疾病? 9、青霉素的主要不良反应: 最严重不良反应: 首选抢救药物: 10、青霉素过敏反应的防治措施 11、头孢菌素类与青霉素相比的特点 12、各代头孢菌素类发展的基本规律 13、非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类? 14、亚胺培南需与何药合用? 过敏反应 过敏性休克 肾上腺素 西司他丁 1.对青霉素最易产生耐药性的细菌是 2.青霉素的作用靶位是 3.青霉素的主要抗菌机制是 4.青霉素对下列那种细菌基本无效 A破伤风梭菌 B脑膜炎球菌 C梅毒螺旋体 D溶链球菌 E变形杆菌 5.治疗梅毒、钩端螺旋体病应首选 6.Β内酰胺类抗生素的抗菌作用机制? 7.叙述青霉素G最严重的不良反应及防治措施?
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