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2006年(B)PPT

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艾滋病疗法的评价及疗效的预测 一等奖 山东理工大学 周利庭 张洪雷 杨丽娜 背景 本题目来源于世界人们都很关注的艾滋病的治疗问题。艾滋病的医学全 名为“获得性免疫缺损综合症”,英文简称AIDS,它是由艾滋病毒(医学全名 为“人体免疫缺损病毒”, 英文简称HIV)引起的。艾滋病是当前人类社会最严 重的瘟疫之一,从1981年发现以来的20多年间,它已经吞噬了近3000万人 的生命。 医学入选标准临床主要依靠体格检查和病史,实验室标准( CD4200/mm3)则主要依靠CD4细胞计数,如果无法进行CD4检测,也可 检测总淋巴细胞计数(TCL1200/mm3)。CD4细胞计数优于总淋巴细胞 计数,如果条件允许应尽可能采用CD4细胞计数。 人类免疫系统的CD4细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用,当CD4被 HIV感染而裂解时,其数量会急剧减少,HIV将迅速增加,导致AIDS发作。 艾滋病治疗的目的,是尽量减少人体内HIV的数量,同时产生更多的CD4, 至少要有效地降低CD4减少的速度,以提高人体免疫能力。 然而,迄今为止,只有几种公认的能够抑制和延缓其病程的药外,尚无 治愈艾滋病的特效药物。目前的一些AIDS疗法不仅对人体有副作用,而且成 本也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的AIDS疗法。 问题 现有美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据。第一组数据是 300多名病人同时服用zidovudine(齐多夫定),lamivudine(拉美夫 定)和indinavir(茚地那韦)每隔几周测试的CD4细胞计数和HIV浓度( 每血液里的数量);第二组是是将1300多名病人随机地分为4组,每组按 下述4种疗法中的一种服药,大约每隔8周测试的CD4浓度(具体数据见附 件1和附件2;数据缺HIV浓度,它的测试成本很高)。4种疗法的日用药 分别为:600mg zidovudine或400mg didanosine(去羟基苷),这两 种药按月轮换使用;600 mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine(扎西 他滨);600 mg zidovudine加400 mg didanosine;600 mg zidovudine加400 mg didanosine,再加400 mg nevirapine(奈韦拉 平)。 现需解决以下三个问题: (1)、利用附件1的数据,预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止 时间。 (2)、利用附件2的数据,评价4种疗法的优劣(仅以CD4为标准),并 对较优的疗法预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间。 (3)、如果病人需要考虑4种疗法的费用,对(2)中的评价和预测(或 者提前终止)有什么改变?(艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供 的药品价格如下:600mg zidovudine 1.60美元,400mg didanosine 0.85美元,2.25 mg zalcitabine 1.85美元,400 mg nevirapine 1.20美元) 基本假设 无效数据剔除 (1)假设所有的数据都是可靠的,不包括人为造成的不合理因素。 (2)假设数据中的奇异数据和缺省值忽略后对总体信息不会有显著 的影响。 (3)假设在两次相邻的测试时间段内,病人血液中CD4和HIV的含 量是均匀变化的。 (4)假设在问题二中我们认为随机分成的四组被调查者的CD4细胞 计数的四组数据样本是分别独立的。 参数设置 Y1:问题一中的CD4细胞计数;(个/ul) Y2:问题一中的HIV浓度:(单位不详) X :问题一中的周次数: Z1:问题二中的按疗法一治疗的患者的CD4细胞计数;(个/ul) Z2:问题二中的按疗法二治疗的患者的CD4细胞计数;(个/ul) Z3:问题二中的按疗法三治疗的患者的CD4细胞计数;(个/ul) Z4:问题二中的按疗法四治疗的患者的CD4细胞计数;(个/ul) 问题分析 问题一 无效数据剔除 建立线性插值模型,模拟数据,制作excel数据表 根据数据用SPSS模拟所需图形与统计检验指标 问题二 无效数据剔除,运用问题一数据处理方法,均匀插值 根据数据用SPSS多次模拟,拟合出较优疗法的模型 利用SPSS11.5软件进行多和独立样本的非参数检验 运用Kruskal-Wallis H Test和中位数检验法给出疗法的相对疗效大小 问题三 运用Kruskal-Wallis H Test和中位数检验法给出不同年龄段的最优疗 法 运用层次分析考虑疗效与费用得出不发达国家的最优选择 数据线性插值模型 将原355名患者的CD4计数和HIV浓度数据中的奇异数据和缺升值剔除后 ,按顺序从1到 重新编号为1,2,3…… , (1) 参数假设 :剔除缺升值和奇异数据之后患者的人数; :第 名患者 ( ); :第 名患者最后一次检测的周次; :第 名患者检测的总次数; :第 名患者第 次检测时CD4的细胞计数 ; :第 名患者第 次检测的周次 ; :第 名患者第 周的插值数据(CD4细胞计数) (2) 线性插值模型建立 我们假设第k周位于第 次与第 次间,建立线性插值模型如下: 模型一: 程序1 数据一 clear clc tic cd4date=[0 3 8 24 40]; temps=[161 220 316 645 451]; h=0:40; t=interp1(cd4date,temps,h,'spline') T=round(t); T' plot(cd4date,temps,'+',h,t,cd4date,temps,'r:') xlabel('date'),ylabel('cd4date') toc CD4插值程序结果图示: HV插值程序 clear clc tic HIVdate=[0 3 8 24 40]; temps=[5.5 2.5 1.9 1.7 1.7 ]; h=0:40; t=interp1(HIVdate,temps,h,'spline') t' plot(HIVdate,temps,'+',h,t,HIVdate,temps,'r:') xlabel('date'),ylabel('HIVdate') toc HIV插值程序结果图示: 问题一模型的构建与求解: (1)、通过前述分析思路,先计算出每周所有 被检测者的CD4和HIV的平均含量(见附录 excel表),在用SPSS模拟CD4细胞计数变化 的最优拟合曲线的方程为: 模型二: 结论:我们用SPSS模拟的曲线拟合图,从直观上和统计检验 指标上,可以看出拟合及预测的效果较为理想。 通过两种指标含量的模型可以很容易的预测该种疗 法在继续治疗的效果,即只需带入相应的时间值(以周为 单位),利用模型就可以求解。同时通过图形我们可以很明 显看出,大约在第二十七周左右CD4细胞计数出现了一个曲 线峰值,即CD4细胞计数在第二十七周以后出现了明显的滑 坡,从图形可以理解为,该疗法在第二十七周以后在人体的 作用开始大幅减弱,可以认为应该停止用药。同时观察HIV的 浓度变化也可以认为支持了这一观点,即此时HIV浓度几乎达 到最低点。同时根据在现行医疗行业的经验,大都是以CD4 细胞计数来预测艾滋病的病况,在此我们也遵循这一原则, 认为在这种问题上以观察CD4细胞计数为准,同时兼顾HIV和 艾滋病的药价成本问题,我们认为在第二十七周左右应该停 止用药。 问题二模型的构建和求解: 问题二模型的构建: (1)沿用前述分析思路,先计算出每周的所 有被检测者的CD4平均含量含量(见附录spss 输出数据表),用SPSS模拟的按疗法一治疗 的患者体内CD4细胞计数的变化的最优曲线的 方程为: SPSS模拟——疗法一的曲线拟合图 (2)重复上叙操作过程,先计算出每周的所 有被检测者的CD4平均含量(见spss输出数据 表),在用SPSS模拟的按疗法二治疗的患者 体内CD4细胞计数的变化的最优曲线的方程为 : SPSS模拟——疗法二的曲线拟合图 (3)重复上叙操作过程,先计算出每周的所 有被检测者的CD4平均含量(见附录excel表 ),在用SPSS模拟按疗法三治疗的患者体内 CD4细胞计数的变化的最优曲线的方程为: SPSS模拟——疗法三的曲线拟合图 (4)重复上叙操作过程,先计算出每周的所 有被检测者的CD4平均含量含量(见spss数据 输出表),在用SPSS模拟的按疗法四治疗的 患者体内CD4细胞计数的变化的最优拟合曲线 的方程为: SPSS模拟——疗法四的曲线拟合图 总结以上四种疗效的预测模型,都能用三次曲 线有比较好的模拟,我们从图形上可以看出很 明显的趋势,即在服用四种药物组合的在用药 之初,效果都比较好,尤其是使用第三、第四 种药物组合。而在长期效果都不是特别好。但 我们也注意到用第三、四种疗法在接近四十周 以后CD4细胞计数有一个较为明显的上升趋势 尤为特别,在仔细合对原始数据后我们发现确 实存在这种规律,对此我们暂且认为第三、四 种疗法在长期服用后仍然有一定效果。 (5)四种疗法疗效的综合比较 在前述工作中我们已经得出每种疗法的从 0到40周的所有患者CD4细胞计数的平均值, 由于这些数据是在随机分组的人群中获得的, 所以我们假设这些数据样本是独立的,这样我 们就可以采用统计学中的多个独立样本的非参 数检验法,对这四个数据样本进行比较,我们 利用SPSS11.5软件中的自带的多个独立样本 比较秩和检验功能完成。具体包括中位数检验 法和Kruskal-Wallis H Test。  由表的平均秩水平可见,疗法一到四疗效越 来越好,差距很明显。与中位数检验得出了统 一的结论。 由表值等,在显著性水平为95%下,我们能够 认为四种疗法存在很明显的差异。 由统计结果的频数表一很明显可以看出,疗法 一的小于中位数的个数有38个大于中位数的 个数只有3个,疗法四的小于中位数的只有3 个,而大于中位数的数有38个,可见,疗法 四的效果较好。从表中还可大致看出方法一到 四,疗效渐佳。 a 0 cells (.0%) have expected frequencies less than 5. The minimum expected cell frequency is 20.5. b Grouping Variable: 各种疗法代码 由表检验统计量的值等,可见在95%的置信水 平下,我们认为四种疗法疗效有显著的差异。 综上所述,在仅以CD4细胞计数为标准下,该 四种疗法的疗效为:疗法四最好,疗法三次之 ,疗法二较差,疗法一最差。且四种疗法短期 服用效果都较好,长期服用效果都将下降,但 三、四疗法稍好一些。 4、问题三模型的建立与求解 进一步考虑到实际中如果病人要考虑治疗费用尤其是这些药主 要是针对不发达国家的患者,这样除了要考虑艾滋病本身的医 学指标(CD4)外,还要考虑费用问题。在此我们用到了多准 则决策方法------层次分析法具体过程如下: (1)根据已知数据和第二题给出的数据,我们建立如下的层 次结构模型。 针对不发达国家的最优治疗方案(A) 费用B1 疗法 1(C1) 疗法 2(C2) 疗法 3(C3) 疗法 4(C4) 疗效B2 2) 根据以上层次结构模型和不发达国家的具体经济情况以及各种药物的 疗效,我们给出如下判断矩阵:(考虑到主要是针对不发达国家患者,参 考现实常用的经验,故可以认为费用相对疗效更为重要一些,这里我们取 B1=7,B2 =6) 表十六:准则层对目标层的判断矩阵 由于矩阵为二阶的,所以不必考虑一致性检验,而认为判断矩阵的一 致性是可以接受的。 A B1 B2 准则层权值 B1 1 0.53846 B2 1 0.46154 表十七:方案层对准则层的判断矩阵 B1 C1 C2 C3 C4 方案层权值 C1 10.456477 C2 10.162083 C3 10.228084 C4 10.153201 表十八:方案层对准则层的判断矩阵 B2 C1C2C3C4 方案层权值 C1 10.126667 C2 10.173030 C3 10.320394 C4 10.379909 (在此我们利用问题二表三中的四种疗法的Mean Rank值做标准化,用标准化后的值作为权重计算各 种疗法对疗效的影响系数,再算出准则层权值) 3) 层次单排序及一致性检验 由于准则层对目标层的判断矩阵是二阶的,所以我们这里只对方案层对准则层 的判断矩阵进行一致性检验。 通过Matlab很容易可以求得方案层对准则层 两个矩阵的最大特征值 分别为: , 计算一致性指标: 所以一致性比例 ,所以认为判矩阵的一致性是可以接受的。 (4)层次总排序及一致性检验 现求 层中各因素关于总目标的权重,即求 层各因素的层次 总排序权重 ,计算如下: 表十九:总排序权值 准则 费用 疗效总排序权值 准则层次0.538460.46154 方案层单 排序权值 疗法 10.4564770.1266670.304256 疗法 20.1620830.1730300.167135 疗法 30.2280840.3203940.270689 疗法 40.1532010.3799090.257836 由表十九的总排序权值我们可以看出在考虑价格因素后,疗法一对治疗艾 滋病的选择尤其是在面对不发达国家患者时是最好的选择。这可能是和疗 法一的药品价格相对其他三种疗法非常便宜,在层次分析法中对疗法的选 择占有很大的权重,非常适合不发达国家的市场。方法四在不考虑价格时 是最有疗效的,但由于其价格昂贵,是不发达国家面对治疗艾滋病的药品 选择时很不利。运用疗法一的模型四(参考人民网、搜狐网、安徽新闻网 等多家权威网站的消息的只要CD4细胞计数能够维持在350/ul就不应该停 用药这一原则),用计算机模拟出用疗法一的最佳终止此疗法时间是在三 十四周左右。 在做第一个模型之前面对着大量的数据处理 最终用SPSS得到相应的模型,检测到CD4技术 和HIV有很强的相关性,比较合乎常理但在模拟 这二者的曲线中,我们发现长期后二者出现了 背离,模型也不能给出很好的解释,这还需要 我们做进一步的分析研究。而且该模型在预测 CD4和HIV浓度的变化时是在短期内较为有效, 在长期内我们认为模型不能够起到很完美的作 用,可能会起到一定的参考作用。 http://www.aids.org.tw/love/love.htm http://www.aids.org.cn/%5CLovehome%5Cxywy%5Cinfo_4027.html 该论文建立了总体回归模型,借助计算机强大的计算和模拟功能,对题设中 给出的几种艾滋病疗法进行评价及疗效的预测。特别注意到了题目中给出的 抽样检测数据存在不连续的特点,且从周次的角度来看,检测的次数过少, 不适合做进一步的预测,于是采用了线性插值拟合,来均匀的模拟出每个被 调查者每周身体中CD4细胞计数和HIV的浓度(并注意剔除了一些奇异数据) ,然后对所有的被调查者每周的CD4细胞计数和HIV浓度求平均值,这样可以 得到一个关于该疗法的从时间序列角度来说较为完全的数据。用这些数据借 助计算机强大的拟合功能,得到疗法对人体CD4细胞计数和HIV浓度影响的曲 线,进而预测出治疗效果,确定最佳治疗终止时间。问题二中先将数据按照 治疗方法进行分类,每一种治疗方法下数据的处理沿用问题一的处理方法, 首先建立各治疗方法对CD4细胞计数影响的模型,之后采用统计学中的多个 独立样本的非参数检验法,利用SPSS11.5软件中的多个独立样本比较秩和检 验功能完成疗效的比较工作,进而确定出最佳治疗终止时间。问题三是在问 题二的基础上,进一步考虑到不发达国家一些患者要考虑治疗费用问题,这 样除了要考虑艾滋病本身的医学指标(CD4细胞计数)外,还要考虑费用问 题,本文利用了层次分析法对四种疗法的价格和疗效进行了定量的综合评价 。最后考虑到年龄对治疗效果的影响,本文将年龄分为三段来分别寻求不同 年龄段的最佳治疗方法,使得模型更具有使用价值。 从这次的论文中,我们走进了艾滋,社会很热门的问题,但并不熟 悉。从中我们了解到CD4是一种免疫细胞,检验AIDS的一个标准, HIV病毒就是攻击它来侵蚀我们的身体。对于这次课题《艾滋病疗法 的评价和疗效的预测》我们知道科研人员面对着庞大的数据是多么 辛苦。 通过这次看论文,又学习了很多建模方法,虽然值钱老师也有 讲过,但这次自己也有实践,可以说更熟悉了这些方法,如SPSS统 计模拟数据,线性插值,层次分析,还有第一次接触到的多个独立 样本的非参数检验法, Kruskal-Wallis H Test和中位数检验法。看到这些真的很迷茫,就 像老师说的数到用时方恨少。 这是第二次看建模论文,我们觉得论文中的每一个字都充斥着 汗水,不仅仅是比赛三天的汗水,这里面触及的知识真的让我们望 尘莫及,心里只有一个想法“差距呀”! 时间仓促,错误难免,心有余而力 不足,望大家多多指教!   谢谢!
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