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乙肝抗病毒药物耐药的处理与预防课件

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and Hyperthermia Associated with Poisoning or and Neonatal Respiratory Care Embryologic Development Births Obstetric Emergencies 乙肝抗病毒药物耐药的处理与预防 学习目标: 通过本次课程的学习,希望您能: 1. 理解并能用自己的语言复述乙肝病毒耐 药产生的原因 2. 识记常用乙肝抗病毒药物的交叉耐药情 况 3. 记住并能复述常用乙肝抗病毒药物的耐 药发生情况 4. 掌握预测抗病毒药物耐药的方法 5. 掌握并应用病毒耐药的处理方法 and Hyperthermia Associated with Poisoning or and Neonatal Respiratory Care Embryologic Development Births Obstetric Emergencies •近年来,随着乙型肝炎抗病毒药物的的应用,病毒耐药的问题越来越多地 出现在我们的面前。本节所讲的内容包括:乙肝病毒耐药产生的原因、耐 药的定义、抗病毒药物耐药的预测,耐药的预防和耐药后的处理。 •一.乙肝病毒耐药产生的原因 •乙型肝炎病毒(HBV)虽然是一种DNA病毒,但其复制存在逆转录过程。它 先形成前基因组RNA,以此作为DNA复制的模板;同时作为HBsAg、 HBeAg、HBcAg、PreSl、PreS2、DNA多聚酶、HBxAg的翻译模板。但 是,HBV的高复制率是惊人的,每天可以复制1011~1013个病毒体,而 DNA多聚酶缺乏校对作用,在每天如此高的复制率之下,很容易出现病毒 DNA配对错误,还可发生突变。研究资料表明: •HBV DNA每个复制循环中每10000个碱基对可发生1个核苷错误,患者的 体内病毒越多,复制越快,变异也更容易发生。 HBV的变异除了病毒本身 的因素以外,在人体内受自然压力、人体免疫力和药物治疗的影响下,更 容易发生各种各样的变异,以逃避免疫系统和药物的攻击。病毒为了对抗 药物而产生的变异,使其对药物的敏感性降低,因此发生耐药。药物作用 于病毒的部位也常是病毒发生变异的部位。 •HBV基因的4个开放读码框架之间交叉重叠,自发性变异株大多不能生存 ,但有部分毒株,包括耐药变异株可以存活和增殖,但其含量很低,仅占 病毒株总数0.1%以下。由于含量很少,在未接受核苷类似物治疗时,除非 用特殊的方法,一般不能测出。在应用核苷类抗病毒药物的情况下,野生 株被抑制,变异株则成为主导的优势株。影响耐药变异 and Hyperthermia Associated with Poisoning or and Neonatal Respiratory Care Embryologic Development Births Obstetric Emergencies •株形成的因素包括药物、病毒和宿主三方面。例如:治疗前HBV DNA高 载量、药物抑制病毒的活力、剂量是否足够和几种药物的交叉耐药性等。 近年来陆续上市的核苷(酸)类似物对HBV的治疗压力集中在P区。P区是乙 肝病毒DNA聚合酶所在地,核苷(酸)类似物是通过抑制这种聚合酶从而达 到抑制乙肝病毒复制目的的。因此,长期使用一种核苷(酸)类似物治疗后 ,病毒P区的相应部位就会发生耐药性突变,变异后的HBV就对这种药物 产生了耐药。 •二.抗病毒药物的耐药位点与发生情况 •图1(见下页)所示几种核苷(酸)类似物在P基因区常见的变异位点。从图中 可以看出,拉米夫定、替比夫定有交叉耐药性,恩替卡韦与前两者有部分 交叉耐药性,而阿德福韦的耐药位点独特,与以上三种药物均无交叉耐药 性。 •拉米夫定治疗后,病毒最主要的变异发生在YMDD位点。YMDD是4个氨 基酸(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)的缩写,这4个氨基酸位于乙肝病 毒DNA聚合酶上,是拉米夫定的主要作用位点,最常见的变异是M(酪氨酸 )被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代,分别称为YVDD或YIDD变异(即: M204V/I),M204V/I常伴有L180M、V173L和几种80位点(L80)的变异。一 旦发生了YMDD变异,拉米夫定对HBV DNA的抑制作用就会降低1000倍 以上。当长期应用拉米夫定时,发生YMDD变异的比率逐年增加。 and Hyperthermia Associated with Poisoning or and Neonatal Respiratory Care Embryologic Development Births Obstetric Emergencies • • 图1. 几种核苷(酸)类似物在P基因区常见的变异位点 • 阿德福韦耐药株主要为N236T(苏氨酸置换门冬酰胺)或 A181/T(缬氨酸/苏氨酸置换丙氨酸)。体外检测,这些变异 株对阿德福韦的易感性降低3~10倍,具有这些变异株的 患者可伴有病毒学反弹、肝炎发作和肝功能失代偿。其他 的耐药株有215、237和238位点变异,但需进一步确定这 种变异的临床意义。 • 恩替卡韦对未用过核苷类药物的患者在治疗的前2年很少 发生耐药,在全球多中心的研究中,治疗2年未达到停药 标准的患者,从第3年起加倍剂量服用后,其耐药的发生 率4 log10 copies/m的患者,病毒耐药发生率高达64%(图5,见下 页)。 and Hyperthermia Associated with Poisoning or and Neonatal Respiratory Care Embryologic Development Births Obstetric Emergencies • 图5. 治疗24周时血清HBV DNA水平与病毒耐药发生的关系 and Hyperthermia Associated with Poisoning or and Neonatal Respiratory Care Embryologic Development Births Obstetric Emergencies •五.病毒耐药的预防 •1.使用抗病毒疗效理想和有高耐药基因屏障的药物在目前上市的乙肝抗病毒 药物中,干扰素疗程短,不引起病毒耐药;在口服抗病毒药物中,恩替卡韦 和阿德福韦属于高耐药基因屏障的药物。因此可优先选用以上药物治疗。 •2.规范治疗和提高病人治疗的依从性 •治疗的规范性和病人的依从性可减少耐药的发生,如果不按照指南的要求随 意更换药物、不按时服药或随意停药,就会增加病毒耐药的机会。 •3.坚持治疗中的随访与监测,预估耐药发生的可能性 •从病毒发生基因变异,到病毒学反弹,产生耐药,直至出现肝功能升高和疾 病加重,是一个逐渐发生的过程。因此在治疗过程中要定期监测ALT和血清 HBV DNA,最好每3个月(12周)随访一次。如果病人在医生的指导下定期监测 ,及时发现HBV DNA升高和肝功能异常,改用其他抗病毒药物,完全可以避 免病毒变异对病人健康的影响。定期监测还有助于判断预后,治疗半年内 HBV DNA阴转者耐药发生率低,预后良好。 •4.考虑联合治疗或剂量加倍方案 •在HIV感染的治疗中,“鸡尾酒”疗法(三种抗病毒药物联合治疗)明显减少的HIV 的耐药率,提高了抗HIV的疗效。但在抗HBV治疗的研究中,联合治疗可以减 少耐药的发生,但没有明显地提高e抗原血清转换率,因此对于没有耐药的初 治患者是否联合治疗尚有争论。但是,对于失代偿期肝硬化患者,多数学者 认为应该选择拉米夫定+阿德福韦联合治疗,或选择恩替卡韦治疗。 •另外,在全球恩替卡韦的研究中,对于没有耐药的初治患者第1~2年采用0.5 mg/d治疗,第3年以后,没有发生e抗原血清学转换的患者增加到1 mg/d,第 3~4年的病毒变异率仍1%。 and Hyperthermia Associated with Poisoning or and Neonatal Respiratory Care Embryologic Development Births Obstetric Emergencies • 六.耐药或无效后的处理 • 病毒耐药或无效后不应停药,可以继续原来的药 物治疗、更换新的药物或加用新的药物继续治疗 。病毒耐药后由于药物对体内残存的野毒株仍有 效,因此在一些患者中继续原来的药物治疗比不 治疗要好,但出现疾病重新活动和恶化的风险较 高,在目前已有多种抗病毒药物上市的情况下, 不值得提倡。更换新的药物或加用新的药物继续 治疗的药物选择见表6(见下页)。 and Hyperthermia Associated with Poisoning or and Neonatal Respiratory Care Embryologic Development Births Obstetric Emergencies • 表6. 首选药物及耐药发生或无效时的后续治疗 • 注:“?“表示目前尚无明确的临床试验证实
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