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糖尿病肾病营养治疗 2008.5 ü 糖尿病(Diabetes Mellitus) ü 糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy) ü 酮酸饮食在糖尿病肾病中的疗效 目录 糖尿病患病率逐年升高 25.0 39.7 59% 10.4 19.7 88% 38.2 44.2 16% 1.1 1.7 59% 13.6 26.9 98% World 2003 = 189 million 2025 = 324 million Increase 72% 81.8 156.1 91% 18.2 35.9 97% 糖尿病-定义/分类 定义: l最常见的内分泌疾病 l由于胰岛素不足或作用减退造成的以血糖浓度升高为特点的综合征。 分类: l原发 自身免疫性(1型)糖尿病 非胰岛素依赖性糖尿病(1型NIDDM-暂时的) 胰岛素依赖性糖尿病(1型IDDM) 非自身免疫性(2型)糖尿病 胰岛素依赖性糖尿病(2型IDDM-暂时的) 非胰岛素依赖性糖尿病(2型NIDDM) 青少年发病的成人型糖尿病(MODY) l继发 由胰腺疾病、激素异常引起的糖尿病 药物或化学因素导致的糖尿病 胰岛素受体异常导致的糖尿病 其他原因导致的糖尿病 尿 血浆 肌肉/脂肪组织 葡萄糖葡萄糖清除率 葡萄糖异生 脂肪分解 (丢失体内蛋白) 葡萄糖清除率 酮体 (酮症酸中毒) 糖尿 多尿 H2O 胰岛素缺乏/功能不足 糖尿病-病生理 葡萄糖 糖尿病-临床特点 胰岛素依赖性糖尿病(IDDM) l出现在40岁前的正常或轻体重的病人 l病理:胰岛组织降解,没有胰岛素产生。 l症状:严重快速进展—需要胰岛素维持生命 非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM) l病人通常是肥胖的中老年人 l病理:胰岛组织减少/胰岛组织对血中生高的葡萄糖不敏感。 l症状:症状轻,也许会很多年被忽视或者没有诊断出来 糖尿病-临床表现 l代谢紊乱: 3大物质,三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦) l并发症: ¨急性:酮症酸中毒/感染 ¨慢性:大血管(动脉硬化)/微血管(DN,DR)/糖尿病 足/神经病变 l反应性低血糖:餐后3-5小时 糖尿病-并发症 糖尿病糖尿病 糖尿病-实验室检查1 尿糖:定性测定(三餐前和晚上9-10时或分段检 查)/24小时尿糖定量 血糖:3.9-5.6mmol/L(70-100mg/dl) OGTT(口服葡萄糖耐受试验): 血糖高于正常但是 未达到DM诊断标准时。WHO成人口服75g葡萄 糖,融于250-300ml水中,5分钟内饮完,2小 时后测静脉血浆糖。儿童1.75g/kg口服葡萄糖。 GHbA1(Glycohemoglobin糖化血红蛋白A1): Hb的2条ß链N端的缬氨酸与葡萄糖非酶化结合而成,其量与血 糖浓度呈正相关,且为不可逆。 红细胞在血循环中寿命为120天,因此GHbA1测定可反映取血前 8-12 周血糖的总水平,以补空腹血糖只反映瞬时血糖值之不足, 成为糖尿病控制情况的监测指标之一 。 糖尿病-实验室检查2 糖尿病-实验室检查3 评价胰岛B细胞功能 ¨血浆胰岛素:正常人 空腹基础血浆胰岛素水平约为35- 145pmol/L(5-20mU/L) ¨C-肽测定:C-肽和胰岛素以等分子数从胰岛细胞生成及释放。由 于C-肽清除率慢,肝对C -肽摄取率低,周围血中C-肽/胰岛素比 例常大于5,且不受外源性胰岛素影响,故能较准确反映胰岛B细 胞功能,正常人基础血浆C-肽水平约为 400pmol/L 糖尿病-诊断标准 l糖尿病诊断是基于空腹(FPG)、任意时间或OGTT中2小时血糖值(2h PG)。 l糖尿病诊断新标准 1.糖尿病症状十任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl) 或 2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.Ommol/L(126mg/dl) 或 3.OGTT试验中,2h PG水平≥11.1mmol/L(200mg/dl) 注:需再测一次,予以证实,诊断才能成立。 l有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/l) l空腹血浆葡萄糖浓度 ≥126mg/dl(7.0mmol/l) lOGTT2小时血浆葡萄糖浓度 ≥200mg/dl(11.1mmol/l) 糖尿病-诊断标准 糖尿病: FPG 7.0mmol/L OGTT11.1mmol/L IGT: FPG 6.1-6.9mmol/L OGTT 7.8-11.0mmol/L 正常: FPG 3.9-6.0mmol/L OGTT30% 糖尿病肾病-发病机制 属于糖尿病全身微血管病变的一部分 微血管是指微小动脉和微小静脉之间,管腔直径在100um以下的毛细血 管及微血管网 l肾内血流动力学异常 l葡萄糖的毒性效应 l种族及遗传 l不良生活习惯:吸烟\高血脂 高血糖症 细胞外液 增加 肾血浆流量增 加 高血压/高滤 过 肥大 糖基化血红蛋白 基底膜增厚 1. 肾小球选 择性功能受 损 2. 肾小球系 膜基质扩张 (微) 白蛋白尿 糖尿病肾病-发病机理 合成生长因子 细胞外基质蛋白 改变 肾小球硬化 图 2:肾小球基底膜的垂直断面:血-尿屏障 图1: 肾小球 糖尿病肾病 肾小球是高血压/高糖血症的靶点 b 基底膜增厚 a 病理改变:肾小球基底膜增厚, 系膜基质扩张,肾小球结节硬化, 肾小球肥大,入球和出球小动脉微动脉病。 Williams (2005): Diabetic nephropathy: the proteinuria hypothesis. Am J Nephrol, 25, 77-94 糖尿病肾病 发病机理:基底膜增厚 糖尿病肾病 分期 阶段 时间段 症状 I 肥大和高血压 从诊断糖尿病开始2年 在血中和尿中没有肾病的表现 GFR增加 肾血浆流量(RPF)增加 II 肾脏组织学改变, 2年 初始的形态学改变(基底膜增厚, 没有临床症状 系膜扩张) III 肾病起始期 5-15年 出现微白蛋白尿 GFR正常 高血压(50%) 明显的肾小球异常 IV 临床肾病期 10-25年 显性肾病 持续蛋白尿 GFR下降RPF下降 V 终末期肾病 15-30年 GFR 45 mg/100 ml (次要目标) 甘油三脂: 27 女: 理想 19-24 超重 26 腰/臀比 男:理想 1.20.3-1.38-0.03 Ciavarella et al. (1987)7RCT4.5 months1.50.7-0.9+3.3 Dullart et al. (1993)14RCT2 years1.10.8-0.75-0.4 Raal et al (1994)11RCT6 months1.60.8-1.3+0.5 Zeller et al. (1991)20RCT12 months 1.00.6-0.8-0.3 MEAN601.30.72-1.0-0.3 Abbreviations: UPD= Usual Protein Diet;: LPD= Low Protein Diet; B/A= before and after trial; RCT= randomized controlled trial 限制蛋白饮食减慢糖尿病肾病进展的影响 作者No. 设计设计时间时间UPD (g/kg/d) LPD (g/kg/d) UPD组组GFR 变变化 (ml/min) LPD组组GFR 变变化 (ml/min) Barsotti et al. (1988) 8B/A11 months 1.20.3-1.38-0.03 Ciavarella et al. (1987) 7RCT4.5 months 1.50.7-0.9+3.3 Dullart et al. (1993) 14RCT2 years1.10.8-0.75-0.4 Raal et al (1994) 11RCT6 months1.60.8-1.3+0.5 Zeller et al. (1991) 20RCT12 months 1.00.6-0.8-0.3 平均601.30.72-1.0-0.3 限制蛋白饮食对糖尿病肾病进展的疗效 设计设计 : 随机,对对照 患者资资料: 35名 1型 糖尿病肾病患者伴随蛋白尿 (0.5 g/24 h) 时间时间 :平均34.7月 饮饮食方案: LPD: 0.6 g/kg body weight/day UPD: 常规饮 食蛋白摄入( 1.0 g/kg body weight/day) 主要观观察指标标: GFR-下降, 血肌酐: Zeller et al. (1991): Effect of restriction dietary protein on the progression of renal failure in patients with insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 10, 78-84 结论: 饮食蛋白的限制可以降低GFR的下降速率,而且这种作用是独立于性别\年 龄\糖尿病的进程以及血压血糖控制之外的 结果 Zeller et al. (1991): Effect of restriction dietary protein on the progression of renal failure in patients with insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 10, 78-84 限制蛋白饮食对糖尿病肾病进展的疗效 Creatinine Clearance: LPD: 0.0055 ml/s/months UPD: 0.0135 ml/s/months 低蛋白饮食+开同有效降低治疗 糖尿病肾病蛋白尿 蛋白尿是DN发生发展的重要标志 分期肾小球滤过 率病理变化 微量白蛋白微量白蛋白 尿或尿蛋白尿或尿蛋白 I.增生高滤期 增高 肾小球肥大 正常正常 II. 无症状期 较高或正常 系膜基质轻 度增宽 基底膜轻度增厚 <<30mg/d 30mg/d III. 早期DN期 大致正常 系膜基质增宽,肾小球 基底膜增厚更明显 3030~~ 300mg/day 300mg/day IV.临床DN期 减低 肾小球硬化,肾小管萎 缩及肾间质纤维 化 显显显显性白蛋白性白蛋白 尿尿 >>300mg/d 300mg/d V.肾衰竭期 严重减低 肾小球硬化、肾小管萎 缩及肾间质 广泛纤维 化 大量蛋白尿大量蛋白尿 GFR-loss [ml/min/year per 1,73 m²] Peterson, Ann Intern Med (1995) 123: 754 -10 -8 -6 -4 -2 0 蛋白尿 3g 蛋白尿升高--肾功能恶化 蛋白尿基线水平可显著增加肾脏病事件发生的危险率 基础蛋白尿值决定2型糖尿病心血管事件 CV 终点 心衰 0 2 4 6 危险比 5.25 0 2 4 6 5年,年龄 : 64 ± 8/63 ± 8 岁, CrCl: 61-109 ml/min/1.73 m2 时间时间 : 12 months (T0 versus T6months versus T12months) 饮饮食方案: 组 I: 0.8 g/kg body weight/day 组 II: 常规蛋白 ( 1.0 g/kg body weight/day) 主要观观察指标标: 实际 蛋白摄入量 蛋白尿 限制蛋白饮食对糖尿病肾病蛋白尿的疗效 结结果 - 蛋白摄入 (g/kg bw/day): 组 I: 1.17  0.24(To) vs 1.11  0.20(T6months ) vs 1.12  0.34(T12months ) 组 II: 1.16  0.26(To) vs 1.19  0.30(T6months) vs 1.15  0.30(T12months ) - 蛋白尿(mg/24 h) Group I: 21.4 (10.4)(To) vs 18.5 (8.36)(T6months) vs 19.6 (8.46)(T12months) Group II: 21.3 (8.64)(To) vs 23.7 (9.65)(T6months) vs 22.2 (8.48)(T12months) 剂剂量-反应应分析: 在6个月时,每 0.10 g protein/kg bw/day 摄入的变化会带 来 11.1% 蛋白尿变化 (p1.2g/kg/d 9-24个月 l第二阶段:蛋白入量 0.3g/kg/d 开同®126mg/kg/d (1片/5kg/d) 11.5±7.3个月 Infusionstherapic 14:suppl.5.PP.12-16(1987) 平均值5.2 平均值 2.8 蛋白尿 g/day 0 1 2 3 4 5 6 7 8 正常饮食 低蛋白饮食+开同 P<0.005 开同+低蛋白饮食治疗有效降低DN患者蛋白尿 Infusionstherapic 14:suppl.5.PP.12-16(1987) 研究结果 Infusionstherapic 14:suppl.5.PP.12-16(1987) 病人数 8 8 14 35 22 32 80 IDDMIDDMNIDDM IDDM IDDM (N)IDDM (N)IDDM (V)LPD 0.3 g 0.3 0.8 0.6 0.8 0.3 0.8 (g protein/kg bw/d) 2:70-73 开同具有独立的降蛋白尿疗效 开同组降低肾脏功能下降速度 开同+低蛋白饮食对营养状况的影响 成人需要量/日 开同® mg/kg bw/d mg/60 kg bw/d c KA/AA 60 kg bw % 酮酸/氨基酸 (mg/tablet) (12 tablets/d) (IOM/DGE) 异亮氨酸 191,14058 696 61 亮氨酸 422,52087.4 1,049 42 缬氨酸 241,44073.2 878 61 苯丙氨酸 +酪氨酸 331,98090.5 Tyr+Phe 1,086 53 组氨酸 14 84038 456 54 赖氨酸 382,28075 900 40 蛋氨酸+半胱氨酸 191,14052Met 624 55 苏氨酸 201,20053 636 53 色氨酸 5 30023 276 9 钙 1,000 50 600 60 开同能够有效补充人体每日氨基酸和钙的需要量 IOM – Institute of Mecidine of the National Academies, 2002 DGE – Deutsche Gesellschaft für Ernährung, 2000 开同(复方α-酮酸)在补充营养功效方面的作用 开同的主要补充成分为 三种支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸) 的酮酸,占人体所需要的必需氨基酸的三分之一以上。 支链氨基酸代谢的特征是转氨基和氧化脱羧作用 (1) 支链氨基酸转氨酶 (BCAATase)-氨基酸合成 - 在肌肉中活性最高 (2) 支链酮酸脱氢酶 (BCKADase)-氨基酸的氧化 - 在肝脏活性最高 - 活性可得到高度调节 (被高蛋白饮食激活、被ATP抑制) 饮食中 蛋白质的限制减少了氧化分数,提高了支链氨基酸的利用效率 开同(酮酸/氨基酸)的补充为什么不会导致营养不良 原因: •提供了足够的必需氨基酸达到氮平衡 •提供了足够的能量和必需的营养素 •不伴有复杂的代谢性疾病的透析前患者可对限制蛋白质饮食产生适 应性反应(抑制氨基酸氧化、抑制蛋白质降解、刺激蛋白质合成) 机体反应临床益处 抑制氨基酸氧化 促进对摄入EAA的利用 抑制蛋白质降解 减少尿蛋白的丢失并增加血浆蛋白 刺激蛋白质合成 补充丢失的蛋白 病人数16 37 5 21 20 10 18 时间(月) 6 12 4 6 12 18 9 低蛋白饮食+开同对血清蛋白水平的作用 患者数 16 37 11 5 35 18 时间 (月) 6 12 9 4 36 9 低蛋白饮食+开同对血清转铁蛋白水平的作用 设计:患者数: n = 10 GFR: 13.2  4.8 ml/min 饮食: VLPD (0.3 g/kg /d) + 开同l® 时间: 12 个月 结果: 研究开始 研究结束 BMI 体重指数(kg/m2) 24.6 ± 2.9 24.7 ± 3.3 TSF三头肌皮褶厚度 (mm) 14.5 ± 7.3 15.7 ± 8.1 AMC上臂肌周 (cm) 30.9 ± 2.1 31.1 ± 2.4 Albumin白蛋白 (g/l) 40.7 ± 7.4 40.5 ± 4.7 Prealbumin前蛋白 (g/l) 0.39 ± 0.08 0.44 ± 0.06 Transferrin 转铁蛋白(g/l) 2.16 ± 0.5 2.02 ± 0.40 GFR (ml/min/1.73 m2) 13.2 ± 4.812.1 ± 6.6 Creatinine肌酐 (mg/l) 44.1 ± 11.148.4 ± 14.5 CHAUVEAU et al. (1999): Am J Kidney Dis, 34, 500-507 低蛋白饮食+开同对营养状态的良好维持 开同+低蛋白饮食弥补了单纯低蛋白治疗的局限性 开同合并低蛋白饮食 改善DN患者糖代谢异常 糖尿病肾病糖代谢异常的主要特征糖尿病肾病糖代谢异常的主要特征 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 l胰岛素抵抗 l高胰岛素血症 4.41 慢性肾病患者胰岛素抵抗的表现慢性肾病患者胰岛素抵抗的表现 胰岛素介导的葡萄糖转运降低胰岛素介导的葡萄糖转运降低 35% 健康对照 (n=16) 慢性肾功能衰竭患者 (n=13) J Am Soc Nephrol 16: 1091-1098, 2005 P3.5mg/dl n时间(月) :30 平均i-PTH : 150pg/ml n饮食:对照组: 低蛋白(0.6g/kg/d) 治疗组:(极)低蛋白(0.3g/kg/d)+开同® *P6.5mg/dl n时间(月) :4±2 平均i-PTH : 150pg/ml n饮食:极低蛋白(0.3g/kg/d)+开同® * *P 3.5 mg/dl) 主要观观察指标标: 氮平衡, 血肌酐, BUN, PTH, 血压 0.7 g 蛋白/kg bw/day 0.3 g 蛋白/kg bw/day & 开同 (1 tablet//5 kg bw/day) Di Landro et al. (2004): Role of keto analogues supplementation in IDDM and NIDDM diabetic nephropathy. Poster presentation on the 12th International Congress of Nutrition and Metabolism, 18-22 June, Italy 阶段 I (PI)Period II (PII) 酮酸饮食对糖尿病肾病患者进展至ESRD的影响 结结果 ü 在第1阶段负氮平衡的患者有4人,第2阶段有3人。 ü 在第2阶段BUN从62+24变为41+11mg/dl(p0.05)。 ü 在第2阶段1/肌酐的斜率从-0042降至-0032(p0.05)。 ü 在第2阶段中的PTH从254+59降至232+48pmol/l(p=ns)。 ü 在第2阶段的所有患者都维持了良好的营养状态。 ü 在整个研究的过程中没有发现血压的明显变化。 结论 酮酸疗法可以减缓1型和2型糖尿病患者慢性肾功能衰竭的进展速度,并且虽然采取 了更为严格的低蛋白饮食却仍然可以维持一个令人满意的营养状态 Di Landro et al. (2004): Role of keto analogues supplementation in IDDM and NIDDM diabetic nephropathy. Poster presentation on the 12th International Congress of Nutrition and Metabolism, 18-22 June, Italy 酮酸饮食对糖尿病肾病患者进展至ESRD的影响 设计: 32 (22 IDDM/10 NIDDM)显性糖尿病肾病患者: 自由 /未控制饮食随访 : 1.8 ± 1.6 years 19 患者 (CrCl: 8.9 ± 5.6 ml/min)13 患者 (CrCl:44.6+12.8ml/min ) 饮食A: 0.3 g protein/kg bw/d + KA/AA饮食 B: 0.7 g protein/kg bw/d + KA/AA (1 tablet/6 kg bw/d) (1 tablet/6 kg bw/d) 随访: 3.7 ± 3.1 years随访 3.7 ± 3.1 years IDDM= Insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM = Non-insulin-dependent diabetes mellitus Barsotti et al. (1998): Dietary treatment of diabetic nephropathy with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant, 13 Suppl 8, 49-52 酮酸饮食对糖尿病肾病患者进展至ESRD的影响 自由饮饮食 饮饮食 A/饮饮食B p 值值 营营养状况 体重 (kg)68.7  10.167.8  8.1n.s. TST (cm)1.53  0.341.68  0.24n.s. MAMC (cm)22.6  2.923.5  4.8n.s. 血浆白蛋白 (g/dl) 3.7  0.43.8  0.3n.s. 转铁蛋白 (mg/dl) 166  72162  75n.s. 肾肾功能 CrCl-下降(ml/min/month) 0.9  0.62 0.22  0.21 p0.001 蛋白尿 (g/day) 4.2  2.62.5  1.8p0.01 糖代谢谢 快速血糖 测定(mg/dl) 174  58121  20p0.05 胰岛素需要量 49  2128  10p0.01 Barsotti et al. (1998): Dietary treatment of diabetic nephropathy with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant, 13 Suppl 8, 49-52 酮酸饮食对糖尿病肾病患者进展至ESRD的影响 开同+低蛋白饮食对糖尿病肾病的益处: ü 延缓GFR的下降速率 ü 降低ESRD或死亡的累积发生率 ü 减少尿蛋白的丢失 ü 维持或改善营养状况 ü 纠正酸中毒和改善钙磷代谢 ü 改善糖尿病代谢紊乱(良好的血糖控制\改善胰岛素敏感性\ 降低高胰岛素血症) ü 改善脂代谢 糖尿病肾病酮酸饮食治疗: 小结 l 从临床DN期开始低蛋白饮食治疗 l 肾功能正常DN病人 — 饮食蛋白入量为0.8g/kg/d l 肾小球滤过率下降后 — 饮食蛋白入量为0.6g/kg/d DN病人低蛋白饮食治疗的建议(ADA) Ø蛋白入量 l从出现显性蛋白尿起即应减少饮食蛋白,推荐蛋白入量 0.8g/kg·d l从GFR下降起,应实施低蛋白饮食,推荐蛋白入量0.6g/kg·d, 并可同时补充复方a -酮酸制剂 0.12g/kg·d 《中国糖尿病防治指南》 《慢性肾脏病营养治疗专家共识》 糖尿病肾病营养治疗实施方案-I Ø 热量摄入 •实施低蛋白饮食治疗时,热量摄入需维持于30~35kcal/kg· d •肥胖的2型糖尿病病人需适当限制热量(总热量摄入可减少 250~500 kcal/d),直至达到标准体重 Ø 其它营养素 各种维生素及叶酸应充分补充 磷入量应限制在800mg/d以下(最佳入量为500mg/d) 《中国糖尿病防治指南》 《慢性肾脏病营养治疗专家共识》 糖尿病肾病营养治疗实施方案-II 总结1 l在糖尿病治疗过程中,除注意异常糖代谢纠正以外, 也应注意对肾脏的保护,后者一旦出现,不但进展高 ,而且会有许多全身并发症 l在确定有适应时,不能以食谱过于难配,血糖控制手 段必须更改等理由,而任凭肾脏病变进展,低蛋白合 并开同是值得在糖尿病肾病治疗中推广的一种手段。 总结2 l糖尿病肾病己成为糖尿病并发症的非常主要的 问题,控制血糖己不能成为治疗本病的唯一目标 l己有肾脏损害的背景下必须注意肾脏损害发展 的严重后果应该限制蛋白量的摄入.为保证营养 需要还要加用酮酸制剂即开同 l必要时加多抗高血糖药物
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