• / 46
  • 下载费用:40 金币  

胡欣药物基因组学与个体化用药北京

关 键 词:
药物基因组学与个体化用药 药物基因组学
资源描述:
基础研究 临床 体化 用药3 现任第十届国家药典委员会委员;卫生部合理用药专家委员会临床药学学组副组长;中国药 理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员;中国医药质量管理协会用药安全专业委员 会副主任委员;中国健康促进会临床用药安全专家委员会、个体化医学委员会副主任委员; 北京医学会临床药学专业委员会副主任委员。 任中国药房杂志主编;药物评价杂志副主编。中国药学杂志、中国新药杂志、中国临床药学 杂志、中国临床药理学等杂志编委。 CFDA新药审评专家。 北京医院药学部主任北京医院药学部主任 北京医院呼吸病研究中心副主任北京医院呼吸病研究中心副主任 药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任 药物基因组学 与个体化用药 胡欣 卫生部北京医院药学部 2013-9-14 北京 2 1. 引言 2. 进展 3. 应用 4. 案例 5. 实践 6. 结语 今日主题 处方瀑布 肾功能不全: 左卡尼汀→癫痫→卡马西平、安定→剥脱性皮 炎→抗生素→二重感染→抗真菌药→死亡 希波克拉底“不作任何处理有时是一种好疗法” 乙醛脱氢酶基因突变 体(血)内 酒精不能变水 乙醛脱氢酶基因正常 体(血)内 酒精变水 乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶 酒精(乙醇) 乙醛 水 朋友:酒量有大小你醉我也醉! 药物的真实世界 u 药物有效率? u ADR发生率? u 基因与药物? u …… u 正确的药物:因药而异 u 正确的剂量:因量而异 u 正确的患者:因人而异 决策问题 没有强烈、革命的乐观主义, 就无法在中国医疗行业工作! 药物治疗的有效性和毒性个体差异 相同剂量、不同体内药物浓度和总量 无效 安全有效 毒性 药物ADR严重 p全球死亡主要原因第 4~6 位 p我国因药物不良反应 住院人数: 250万/ 年; 因药物不良反应 死亡人数:20万/年 药物 治疗无效率 ♣个体化医学是近期医疗发展的大趋势,是医疗模式从生物医学向 生物-心理-社会-环境综合模式转变的必然结果。 体现:药师服务的临床价值! 基于药物基因组学的个体化 药物治疗成为个体化医学中 的先行领域 n2003年人类类基因组组序列完 整版绘绘制完成 n人类类基因组计组计 划 (HGP) 启 动动了个体化医学/基因组组医学 人类基因组计划与药物基因组学 药物基因组学的概念 药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) : −研究DNA如何影响药物反应 = 药理学 + 基因组学, 目标: n药物反应的遗传易感性 n个体化药物治疗 n根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和 剂量 n传统用药的新变革 个体化治疗 新的医学模式: 个体化治疗 (Personalized Therapy) 诊断 分子诊断- 预测反应 治疗理想反应 打破试误医学的循环 旧的医学模式: 反复尝试,不断摸索-“试误医学” (Trial and Error Medicine) 治疗模式的转变 观察诊断治疗监控反应 调整方案 观察诊断治疗遗传分析安全有效 当今疾病治疗:“反复探索”医学 未来疾病治疗:“量体裁衣”医学 撤市药物适用症毒性原因 阿洛司琼肠道综合症缺血性结肠炎 基因多态性 阿司咪唑变态反应QT 延长 西立伐他汀高脂血症横纹肌溶解 西沙必利胃十二指肠返流QT 延长 右芬氟拉明肥胖肺动脉高压 罗非考昔疼痛心脏猝死 特非那定变态反应QT, 扭转型室速 地来洛尔高血压肝毒性 舍吲哚 精神分裂症QT, 扭转型室速 特罗地林尿失禁 扭转型室性心动过速 因基因多态性致严重毒性而撤市的药物 由于严重毒性,近年来被FDA召回的药物达40余种! 制药企业损失:400亿美元! u预测药物的疗效 u预测药物的剂量 u规避药物的ADR u寻找药物的新靶点 u促使“成药性差”的新药及时终止研发 目的与意义 药物基因组学在个体化医学中的作用                         19-21外显子 突变纯合子 19-21外显子 突变杂合子 19-21外显子 野生纯合子 用吉非替尼治疗 用吉非替尼治疗 不用吉非替尼治疗 EGFR 检测 根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼 n售价:550元/片。每天口服药物费用550 元,每月费用16,500元。 n基因检测EGFR无突变患者可节省1-6个月 的药费:16,500元至99,000元。 基于药物基因组学的个体化用药降低非小 细胞肺癌患者治疗费用! 根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼 药物基因多态性检测的临床应用 神经科 心血管科 肾科 消化科 内分泌科 呼吸科 基本上医院的临床科室均可应用,尤其是针 对长期用药的患者科室作用尤为显著 针对患病人群 1、长期用药人群:心脑血管、精神类、糖尿病等患者 2、有过ADR史或家族成员中有过ADR的患者 3、同时接受多种药物治疗的患者 4、经常接触有毒物质的患者 5、使用某种药物效果一直不理想,病情控制不稳定的患者 抑郁症,躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感染类、肿 瘤、过敏、抗病毒、哮喘、镇痛、降血脂、激素、焦虑、惊觉、疟疾、急 救用药、麻醉用药等 生物标记检测药物或代表药 1CC趋化因子受体5(CCR-5) 1马拉维若(抗逆转录病毒药) 2EGFR 表达等1帕尼单抗(EGFR单抗)、吉 非替尼(大肠癌) 3Her2/neu 过表达1西妥昔单抗 4费城染色体阳性反应等1达沙替尼 FDA批准药品说明书中的遗传变异 1. 要求检测 2. 推荐检测 3. 有报告 生物标记检测药物或代表药 5C蛋白缺损 (遗传性或获得性)2华法林 6TPMT 变异2硫唑嘌呤 7UGT1A1 变异2伊立替康 8HLA-B*1502 等位基因2*卡马西平 9尿素循环障碍(UCD) 2丙戊酸 10CYP2C9 突变等2华法林 11Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异 2华法林 12家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变2阿托伐他汀 13G6PD 缺损2拉布立酶 14HLA-B*5701 等位基因2阿巴卡韦 FDA批准药品说明书中的遗传变异 2*. 在危险人群中检测 生物标记检测药物或代表药 15C-KIT 表达3伊马替尼甲磺酸 16PML/RAR()表达(维甲酸受体反应/无反应)3维甲酸 17UGT1A1 变异等3尼罗替尼 18CYP2C19 突变3伏立康唑 19CYP2C9 突变3塞来昔布 20CYP2D6 变异3托莫西汀 21CYP2D6 和其他变异3 盐酸氟西汀 22第五对染色体长臂间隙基因缺损 3来那度胺 23DPD 缺损3卡培他滨 24EGFR 表达3埃罗替尼 25EGFR 表达等3吉非替尼 (头颈癌) 26G6PD 缺损等3伯氨喹 27NAT 变异3异烟肼,马利兰 28费城染色体阳性反应者3马利兰 FDA批准药品说明书中的遗传变异 药品说明书FDA确认的与基因多态性 基因药物(具有相似剂量调整的药物) CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑, 泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦 CYP2C9塞来考昔、华法林 CYP2D6 阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟 西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、;曲马多、氯氮平、阿立 哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、 可待因 DPYD 卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液 G6PD 拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹 NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺 TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤 UGT1A1(*28)伊立替康 VKORC1华法林 •与药物疗效相关 •与风险评估相关 •指导给药剂量 •与药物的敏感性和耐受性相关 •与药物靶点的多态性相关 ___ ____________ ___ 在FDA审批的药品说明书中, 可将基因组生物标志分为以下几类 中国卡马西平片(得理多)说明书 【警示语】 严重皮肤反应和HLA-B*1502等位基因 在得理多治疗期间有报告发生严重且有时是致命的皮肤反应,包括中 毒性表皮坏死松懈症(TEN)和Stevens-Johnson综合征(SJS)。在主 要是高加索人群的国家中每10000多新用药者估计发生1-6例。但是这一风 险在一些亚洲国家估计约比上素国家高10倍。对华裔患者的研究发现 SJS/TEN的发生风险与患者体内携带人白细胞抗原HLA-B*1502等位基因 之间存在很强的相关性,HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遗传性等 位基因变异体。HLA-B*1502几乎仅在祖籍亚洲广泛地区的患者人群中发 现。在开始卡马西平治疗前可对遗传风险人群患者进行HLA-B*1502筛查 。此等位基因阳性患者不得使用卡马西平治疗,除非明确显示治疗效益大 于风险 修改日期:2011年9月30日 【注意事项】 严重皮肤反应 :越来越多的证据显现不同HLA等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用。 与HLA-A*3101的相关性 人白细胞抗原(HLA)-A*3101可能是发生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹类皮肤不良反应的危险因素。在日本和北欧人群中进行的回顾性基 因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹),与患者存在HLA-A*3101等位基因有相关性。 种族人群之间HLA-A*3101等位基因的分布率变化很大。估计在大部分欧洲人、澳洲人、亚洲人、非洲人和北美人当中,这一等位基因的分布率都低 于5%,有些例外的分布率:为50%-120%。估测在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、北美(纳瓦霍组和苏族、墨西哥索诺拉族)和南印度(泰米尔纳德邦) 人群中分布率超过15%,在这些地区的其他原住民族当中分布率为10%-15%。 对于遗传上属于危险种族的患者(例如:日本人和高加索人.属于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者),应该在开始使用得理多治 疗之前,检测是否存在HLA-A*3101等位基因。在已经发现HLA-A*3101阳性的患者中.应避免使用得理多.除非治疗获益明显高于风险。通常不建议对 目前正使用得理多的患者再做筛查,因为无论是否携带HLA-A*3101,发生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内。 与HLA-B*1502的关系 华裔汉族患者的回顾性研究发现,SJS/TEN皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原(HLA)-B*1502等位基因之间存在很强的相关性 。在某些携带HLA-B*1502等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区,SJS的报告率较高(罕见而不是非常罕见)(如台湾、麻辣需要和菲律宾)。在亚 洲.菲律宾、泰国、香港和马来西亚地区携带该等位基因的人口比例超过15%,台湾该人口比例约10%.中国北方为4%,印度等南亚国家和地区为2%- 4%,日本和韩国小于1%。而白种人、非洲人、美国土著和南美洲抽样人群中,HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽略不计。 在首次使用得理多治疗前,对遗传上属于危险种族的患者可考虑进行HLA-B*1502等位基因的筛查(见【对医疗专业人员的说明】)。应避免对发现携 带HLA-B*1502的患者使用得理多,除非其收益确实大于相应的风险。HLA-B*1502可能是服用其他抗癫痫药物(AED)的患者发生SJS/TEN的危险因 素之一。 中国卡马西平片(得理多)说明书 氯吡格雷与PPIs合用的问题 Ø一项包括8000多例患者的回顾性队列研究发现联合应用 氯吡格雷和PPI组的患者不良事件的发生危险明显高于单 独应用氯吡格雷者。 ØØ研究提示研究提示奥美拉唑奥美拉唑可降低氯吡格雷活性代谢物的水平,可降低氯吡格雷活性代谢物的水平, 从而降低氯吡格雷的抗血小板活性。从而降低氯吡格雷的抗血小板活性。 Ø PACA研究表明正服用氯吡格雷患者优先选用泮托拉 唑更佳,可避免与CYP2C19的不良相互作用。 警惕氯吡格雷+PPI所致的心脏突发事件 发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险?最新临床观察 显示(15353例):氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡率( 增加50%),应对患者综合评估收益与风险个体化处理。(氯吡格雷+奥美、 兰索、泮托、埃索美拉唑)均经CYP2C19、 CYP2C8、CYP3A4代谢!是否选 择泮托、雷贝拉唑、雷尼替丁! 对阿司匹林所致的溃疡、出血患者,不建议氯吡格雷替代治疗,建议 给予阿司匹林联合PPI治疗。 均需监测长期抗血小板治疗时的消化道损伤,注意有无黑便,定期行 便潜血检查。 举例: CYP2C19基因检测临床意义 氯吡格雷原型 氯吡格雷活性代谢产物 氯吡格雷是一种前体药物,只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性 ,在被肝酶CYP2C19代谢转化为其活性形式之前,该药品不具有抗血小板 凝集的作用 ! CYP2C19酶 活化 2010年3月FDA在波利 维说明书中增加了一级黑 框警告 • 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物 ,发挥抗血小板疗效。 • 常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者,体内 活性代谢物生成减少,抑制血小板聚集功能下降;弱代 谢型的ACS或接受PCI治疗的患者,常规剂量波立维 治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升 • CYP2C19基因型是可以检测的,检测结果可作为医 生调整治疗策略的参考标准 • 对于CYP2C19弱代谢型患者,建议考虑调整治疗方 法或治疗策略 药物基因组学检测:已纳入医保 o 北京市医保备案 医保序号: W0301010011 o 收费标准:PCR基因病理诊断—500元/基因位点 n北京市发展和改革委员会订立 n北京市医疗服务价格查询 n临床病理学及临床细胞学检验收费说明 全国医疗服务价格项目规范 国家发展和改革委员会、卫生部、国家中医药管理局 2012年联合下发 《全国医疗服务价格项目规范》 三、实验室诊断 (六) 临床分子生物学及细胞遗传学检验 3. 用药指导的分子生物学检验: 序号项目 内容评分附注 14个体化治疗方案 设计与指导能力 (75) TDM测定品种(种)和人次 10 药学部门独立完成血药浓度监测品种≥5种,得5分,每少1种扣1分 ;月均完成人次≥300例,得5分,每少10人次扣1分。 TDM个体化治疗方案设计与 指导例数 15 药学部门完成TDM个体化治疗方案设计与指导的比例数≥60%,得 15分,降低10%扣1分。 TDM个体化监测患者治疗成 功率 15 治疗成功率≥90%得15分,降低10%扣1分。 用药相关基因测定品种和人 次 15 药学部门独立完成用药相关基因测定品种≥2种,得10分,缺1种扣 5分;月均人次≥100人,得5分,少10人扣1分。 卫生部北京医院开展基于药物基因组学的个体化药 物治疗服务 n2012年7月卫生部北京医院药学部临床药学正式 开展药物基因检测服务; n2013年,卫生部北京医院成立“药物临床风险与 个体化应用评价北京市重点实验室” 药物安全 药品质量评价 - 药品质量控制关键技术研究 - 药品安全性检验关键技术研究 临床个体化用药 - 开展基因与药物临床疗效的关联性研究 - 建立互认的“基因护照”数据库 ☻研究前沿的药物风险评价方法和技术 ☻研究临床个体化给药关键技术 ☻交叉、融合、转化 ☻服务临床、服务企业、服务北京、辐射全国 北京医院药学部研究方向北京医院药学部研究方向 临床药物风险管理 - 识别高风险药物,判断风险来源 - 判断或干预风险,目标性研究 - 形成药物风险管理规范及标准 - 开发与整合相关关键技术 实验室主要仪器设备 l质谱室面积50m2 lHPLC-MS/MS 3台 l三重四级杆/线性离子阱质谱 科研条件科研条件 l先进的生物样本前处理系统 l规范的生物样本保存库 l规范的试剂存放间 l设备支持系统 l氮气发生器、UPS l基因测序仪lICP-MS lGC-MS/MS l8台HPLC 实验室信息化管理系统 l国家药品不良反应检测系统 l北京医院药品安全性监测管理系统 l深入实践数据预警反馈、安全应急处置 及电子化平台建设。 l药物警戒功能:频数预警+药品安全性 监测数据分析 科研条件科研条件- -临床个体化用药临床个体化用药 lMCDEX软件:查阅药品使用信息, 评价是否存在相互作用 l合理用药临床药学工作站:实时对单 病人医嘱进行审阅。 lPASS临床药学管理系统:对单病人医 嘱或批量医嘱进行审核、评价,促进合 理化用药 l保证实验室数据的安全管理 l基于流程设计 l样品管理准确、有效、高效 l符合GLP和FDA 21CFR PART11规范 l与专业PK软件WinNonLin实现对接 n增加剂量 n减少剂量 n换药 临床诊断 临床药学室 基因检测 方案建议 基因检测 报告单 临床医生 优化治疗 方案 卫生部北京医院开展基于药物基因组学的个 体化药物治疗服务 目前我院开展的药物基因检测项目 I 华法林: VKORC1; CYP2C9*3 他克莫司、环孢素:CYP3A5*3; CYP3A4*1B 糖皮质激素类:PAI-1; ABCB1 卡马西平、苯妥英钠:HLA-B*1502 别嘌醇:HLA-B *5801 伊立替康:UGT1A1*28 硝酸甘油:ALDH2 硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、铂类: TPMT*3C 卡培他滨、氟尿嘧啶、替加氟尿嘧啶: DYPD*2A 目前我院开展的药物基因检测项目 II 氯吡格雷 □ 伏立康唑 □ 奈非那韦 CYP2C19*2 奥美拉唑 □ 兰索拉唑 □ 泮托拉唑 CYP2C19*3 西酞普兰 □ 依地普伦 □ 舍 曲 林 CYP2C19*17 目前我院开展的药物基因检测项目 III 卡维地洛 □ 普罗帕酮 □ 美托洛尔 □ 普奈洛尔 阿米替林 □ 去甲替林 □ 氯米帕明 □ 氟卡尼 CYP2D6*2 氟 西 汀 □ 度洛西汀 □ 帕罗西汀 □ 丙米嗪 CYP2D6*5 西酞普兰 □ 文拉法辛 □ 托莫西汀 □ 多塞平 CYP2D6*10 氟哌啶醇 □ 珠氯噻醇 □ 奥 氮 平 □ 氯氮平 CYP2D6*14 氟哌噻吨 □ 阿立哌唑 □ 利 培 酮 他莫昔芬 □ 可 待 因 □ 羟 考 酮 □ 曲马多 噻托溴铵 □ 特比萘芬 □ 地氯雷他定 举例: 我院CYP2C19基因检测情况 检测位点检测结果 CYP2C19*2 CYP2C19*3 CYP2C19*17 9154GA(rs4244285) 7948GA(rs4986893) -806CT(rs12248560) GG GG CC GA GG CC GG GA CC GG GG CT AA GG CC GA GA CC GA GG CT *1/* 1 *1/* 2 *1/* 3 *1/* 17 *2/*2 *2/* 3 *2/*1 7 基因型 野生 型 突变杂合型 突变 纯合 型 突变杂合 型 已检测 人数 155 142 3132682 举例: 我院CYP2C19基因检测情况 o药物基因检测体系 o分子病理检测体系 o病原体的快速检测体系 o个体化用药指导体系 o检测质量保证和标准化体系 o基础研究向临床应用转化体系 o检测结果互认和患者基因护照 o计算机模拟软件 o人才培养 o实验室建设 谢 谢 聆 听!
展开阅读全文
  麦档网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
0条评论

还可以输入200字符

暂无评论,赶快抢占沙发吧。

关于本文
本文标题:胡欣药物基因组学与个体化用药北京
链接地址:https://www.maidoc.com/p-15695729.html
关于我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - 网站客服 - 联系我们

[email protected] 2018-2020 maidoc.com版权所有  文库上传用户QQ群:3303921 

麦档网为“文档C2C模式”,即用户上传的文档所得金币直接给(下载)用户,本站只是中间服务平台,本站所有文档下载所得的金币归上传人(含作者)所有。
备案号:蜀ICP备17040478号-3  
川公网安备:51019002001290号 


收起
展开