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抗帕金森病药物研究进展

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抗帕金森病药物 抗帕金森病药物研究进展 帕金森病药物
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抗帕金森病药物的研究进展 报告人 苏 胜 导 师 王亚楼 中国药科大学药学院药物化学教研室 n帕金森病(Parkinson`s Disease,PD)是常见的 老年神经疾病之一,是一种中枢神经系统锥体外 系功能障碍的慢性进行性疾病。PD的主要病理表 现是中枢神经递质多巴胺(DA)含量减少,黑质 内DA神经元变性,而DA的耗竭程度与PD的严重 程度相一致;同时还伴有乙酰胆碱(Ach)、5-羟 色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、γ-氨基丁 酸和神经肽等多种神经递质的异常和平衡失调, 从而引起一系列临床症状:肌肉震颤、僵直、姿 势障碍、运动困难等。目前国内PD患者已达172 万,55岁以上人群PD患病率近1%。PD是一种终 身性疾病,迄今尚无根治的方法,一旦 n患病则需终身治疗。由于手术治疗价格昂贵且有 严格的手术指征,基因治疗和干细胞治疗尚处于 研究阶段,药物治疗仍是目前PD临床治疗最主要 的方法。上世纪60年代左旋多巴的应用,使PD的 治疗取得了一次突破性进展,但长期使用左旋多 巴会引起运动症状波动、运动障碍以及神经精神 并发症等。此外,随着PD的进展,患者逐渐出现 对左旋多巴治疗无效或不敏感的症状和体征,例 如强直发作、自主神经功能紊乱、易跌倒、痴呆 等。因此,人们对抗PD药物进行了更加广泛的研 究。本文就其目前的研究进展作一概述。 1 多巴胺替代物(Dopamine Replacers) n左旋多巴(L-dopa)作为多巴胺合成前体可透过血脑屏障 进入脑内,被多巴胺能神经元摄取转变为多巴胺发挥替代 治疗作用。为增强左旋多巴疗效,减少其外周不良反应, 目前多将左旋多巴和外周多巴脱羧酶抑制剂制成复方制剂 ,即复方左旋多巴。它可使更多的左旋多巴进入中枢神经 系统,大大降低了左旋多巴的用量,提高了药效,减少了 毒副作用。目前临床常用的药物有两种:一种为美多巴 (Madopar),即L-dopa和苄丝肼(4:1)的混合剂,分普通型 和缓释型;另一种为心宁美(Sinemet),是L-dopa和卡 比多巴的复合制剂,分为普通型和控释型。缓释型和控释 型复方左旋多巴是当前治疗PD的新药物,也是人们研究开 发的热点。 2 多巴胺保留剂(Dopamine Conservers) n2.1 单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂 n已上市的药物有司来吉兰(Selegiline)。它是选 择性MAO-B抑制剂,能抑制黑质-纹状体中的MAO -B,减少多巴胺降解,增加多巴胺在脑内的浓度 。最近研究发现,司来吉兰可能具有神经保护作 用。司来吉兰可单独使用,也可作为左旋多巴的 辅助用药。与复方左旋多巴合用有肯定的协同作 用,能延缓“开-关现象”的出现及改善症状波动, 左旋多巴用量可减少约1/4。 n雷沙吉兰(Rasagiline)和司来吉兰具有相似的化 学结构和药理作用,但代谢产物不同,在4mg/d 剂量下显示了一定的安全性和耐受性。它是Teva 公司开发的选择性不可逆MAO-B抑制剂,口服有 效,目前处于注册前阶段,期待2004年能够上市 。研究证明,雷沙吉兰对早期和晚期PD病人均有 效。III 期临床试验表明,与安慰剂相比,雷沙吉 兰作为左旋多巴的辅助用药每天给药一次能显著 缩短“关”的时间。 司来吉兰和雷沙吉兰 n2.2 儿茶酚-邻-甲基转移酶(COMT)抑制剂 nCOMT是与L-dopa代谢有直接关系的一种酶。 COMT抑制剂能延长血浆中L-dopa的半衰期, 稳定血浆浓度,极大改善PD病人的运动功能, 预防、推迟运动波动和运动障碍的发生。新型 选择性COMT抑制剂托卡朋(Tolcapone)和恩他 卡朋(Entacapone)作为L-dopa的辅助治疗药显 示出很大潜力。它们能使更多的L-dopa进入脑 组织,安全有效地延长 “开”的时间,成为抗PD 药一个有吸引力的新靶点。托卡朋是FDA首批 用于治疗PD的COMT抑制剂,是唯一能同时在 脑内及外周起COMT抑制作用的药物。 托卡朋和恩他卡朋 nOrion Pharma公司开发的恩他卡朋与左旋多巴、 卡比多巴的复方制剂(商品名Stalevo)2003年6 月获美国FDA批准,目前已在英美等国家上市。 属于此类的药物还有Bial公司的BIA-3-202,它是 一种可逆的COMT抑制剂,和L-dopa及外周芳香 氨基酸脱羧酶抑制剂合用可增加L-dopa的水平。 该类药物的副作用有多巴胺样副作用和非多巴胺 样副作用如腹泻、头疼、多汗、腹部不适等。 3 多巴胺受体激动剂 n多巴胺受体激动剂能模拟内源性多巴胺,通过刺 激突触后多巴胺受体,减慢多巴胺合成和更新率 ,减少自由基生成,保护存活的黒质神经元。目 前应用的有麦角碱衍生物类和非麦角碱类。麦角 碱衍生物类:溴隐亭(Bromocriptine)、卡麦角 林(Cabergoline)、麦角乙脲(Lisuride)和培高利 特(Pergolide)等;非麦角碱类:普拉克索( Pramipexole)、匹贝地尔(Piribedil)和罗匹尼罗 (Ropinirole)等。处于各期开发阶段的这一类药物 数目最多,能同时作用于D1和D2受体的激动剂是 此类药物发展的必然趋势。 n3.1 普拉克索 n普拉克索是由Pfizer和Boehringer Ingelheim公司 联合开发的DA-D3激动剂,在PD的各个阶段都有 效,特别是对于左旋多巴治疗症状得不到缓解的 晚期患者。欧共体已批准它作为治疗PD的一线药 物。该药物从1998年开始在欧洲就已作为左旋多 巴的辅助药物,而在美国既可作为辅助治疗药又 可单独用于尚未开始左旋多巴治疗的早期治疗。 n3.2 罗匹尼罗 n罗匹尼罗是由Glaxo SmithKline公司开发的强效、 选择性DA-D2激动剂。该药不受纹状体和黑质中 残存的多巴胺能神经元的限制,能直接与多巴胺 受体作用。口服后迅速被吸收,生物利用度约为 50%,Cmax和AUC与剂量成正比关系。该药在体 内无蓄积性,主要被氧化代谢,轻中度肾功能不 全者不需要调整剂量。疗效较好,患者易耐受, 可改善临床症状达35%。 普拉克索和罗匹尼罗 4 抗胆碱药 n正常基底节中,多巴胺神经递质和乙酰胆碱神经 递质保持相对平衡。PD患者多巴胺的缺乏引起乙 酰胆碱相对敏感,所以抗胆碱药物可以改善PD症 状。抗胆碱药常与左旋多巴合用,最常用的有苯 海索(Trihexyphenidyl )、开马君(Trocyclidine)、 比哌立登(Biperiden)、苯扎托品(Benztropine) 等。该类药物能抑制纹状体对多巴胺的重吸收和 储存,用于治疗难以控制的震颤,另外,还用于 以震颤症状为突出表现的较年轻患者的初始治疗 。 5 其他 n5.1 钠通道抑制剂 nNewron公司的沙芬酰胺(Safinamide) 是钠钙通道 复合阻断剂,又是选择性MAO-B抑制剂,能选择 性影响放电不正常的神经元而不改变正常神经元 的活动。II期临床研究表明它与多巴胺受体激动 剂联用可明显减轻运动症状,现已在欧洲进入III 期临床试验。Aventis公司的利鲁唑(Riluzole)是 钠离子通道抑制剂,又是谷氨酸盐拮抗剂。Obinu MC等人对MPTP诱导的PD动物注射利鲁唑,发现 与空白对照组动物行为无显著差别,这说明利鲁 唑具有一定的DA能神经保护作用。 沙芬酰胺和利鲁唑 n5.2 α2-肾上腺素受体拮抗剂 n最近研究发现,阻断突触前α2-肾上腺素受体能有 效减少运动障碍,包括左旋多巴引起的运动障碍 及相关的行动失调。Fipamezole是一种新的非选 择性α2-肾上腺素受体拮抗剂,对人所有α2-肾上 腺素受体都表现出很强的拮抗作用,人们正在研 究将其用于治疗PD病人的运动障碍和行动失调。 目前该药已进入II期临床研究。 Fipamezole n5.3 中枢乙酰胆碱受体激动剂 n默克公司开发的Altinicline是一种选择性乙酰胆碱 受体特定亚型激动剂,正在进行II期临床试验。 前期研究发现,Altinicline可以调节脑中多巴胺和 乙酰胆碱的水平,这两种递质的平衡对运动和认 知能力可能起关键作用。Altinicline和亚治疗剂量 的左旋多巴或苄丝肼合用能改善环境神经毒素 MPTP诱发帕金森模型猴的运动能力和认知能力。 这一类药物还有Angiogenix和RJR-2403等。 n5.4 腺苷A2a受体拮抗剂 n腺苷A2a受体能介导腺苷在人体许多组织中的调 节作用,这种受体在纹状体中表达水平很高。许 多证据表明,腺苷A2a受体拮抗剂能作为新型不 依赖多巴胺的改善PD临床症状的药物。属于此类 的药物如Vernalis公司正在开发的VR-2006,可口 服,用于治疗PD和性功能障碍,目前处于II期临 床阶段;再如Schering-Plough公司正在开发的 Sch-63390,现已进入II期临床研究。 n5.5 多巴胺重摄取抑制剂 n多巴胺失活主要是在神经突触通过特殊的载体摄 入,这些载体分子可被药物抑制,从而增强内源 性多巴胺的作用。进入III期临床试验的NS-2330 是这类药物的代表,属于此类的药物还有DOV- 102677,目前正进行临床前研究。 结语 n进入21世纪以来,随着医学发展的日新月异,人 类对PD认识不断深入,新的PD治疗药物不断涌现 ,还有不少新的药物作用靶点和新的治疗方法日 益受到重视。例如,神经胶质细胞在MPTP的神经 毒过程中发挥着关键作用,阻断神经胶质细胞的 激活可能成为治疗PD的新方法;人们基于所掌握 的PD的生化和解剖学信息设计出了多种基因疗法 ,为PD治疗带来了新的希望。相信在不久的将来 ,彻底攻克PD将成为现实。
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