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抗菌药物治疗评价

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抗感染药物治疗评价 徐州医学院药学院 汪建云 1 抗菌药物发展简史 § 抗菌药物是治疗感染性疾病的最重要武器之 一,更新发展非常快。 § 国内从建国前、建国初期、80年代由感染性 疾病引起死亡率出现高、降低、又升高的变化 —— 耐药性的产生 § 中华医学会制定《抗菌药物临床应用指导原 则》 2 常用的抗菌药物 § β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素等) § 氨基糖苷类抗生素 § 大环内酯类、林可霉素和多肽类 抗生素 § 氨基糖苷类抗生素 § 四环素类及氯霉素类 § 喹诺酮类抗菌药 § 磺胺类药 人工合成抗菌药物 § 呋喃类抗菌药 3 1.常见致病菌的分类 革兰阳性菌 球菌 需氧或兼性厌氧菌(链、葡、肠) 厌氧菌(消化球、消化链) 无芽胞杆菌 需氧或兼性厌氧菌(李斯特、分枝、棒状 ) 厌氧菌(双歧、丙酸) 产芽胞杆菌 需氧菌(炭疽、腊样) 厌氧菌(破伤风、肉毒、艰难) 4 革兰阴性菌 球菌 需氧菌(奈瑟菌) 厌氧菌(韦荣球菌) 球杆菌(莫拉菌) 杆菌 肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌(埃希、志贺、 沙门、克雷伯、肠杆菌属 ) 弧菌科细菌(弧菌属、气单胞) 绝对需氧菌(葡萄糖非发酵菌:铜绿、不动 ) 绝对厌氧菌(拟杆菌、梭杆菌) 其他(布鲁菌、军团菌、螺杆菌) 5 抗菌药物 ß-内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 非典型ß-内酰胺类 机制:β内酰胺类抗生素通过共价键与细胞壁合成有关的 青霉素结合蛋白(PBPs)结合而抑制细菌细胞壁的合成, 同时激活自溶酶。选择性好,是最重要的一类抗感染药物 G+:G+:稳定扩散稳定扩散, G-:, G-:菌体外膜专一性孔蛋白通道菌体外膜专一性孔蛋白通道( (OmpF,OmpCOmpF,OmpC) ) 6 1.抗菌药物的分类及作用部位 2.常用抗菌药物的药效学特点 β–内酰胺类 青霉素类 天然青霉素:青霉素钠盐甙钾盐 耐青霉素酶青霉素:甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 、双氯西林 广谱青霉素: 氨苄西林、阿莫西林 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素: 羧卞西林、哌拉西林 革兰阴性菌青霉素:美西林 头孢菌素 7 头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性 第一代头孢菌素(Ⅰ~Ⅷ) 第二代头孢菌素 头孢呋辛(西力欣) 第三代头孢菌素 头孢噻肟(凯福隆) 头孢哌酮(先锋必) 头孢三嗪(罗氏芬) 头孢他啶(复达欣) 第四代头孢菌素 头孢吡肟(马斯平) 8 常用品种名称 药效学特点 其他β–内酰胺类 头霉素类 头孢西丁 抗厌氧菌,对脆弱类杆菌效差 氧头孢烯类 拉氧头孢 抗厌氧菌,对脆弱类杆菌有效 单环类 氨曲南(君刻单) 抗铜绿假单胞菌等G-杆菌,窄谱,耐酶 碳青霉烯类 亚胺培南/西司他丁 超广谱抗菌(但对MRSA、屎肠球菌、 (泰能) 洋葱假单胞菌及嗜麦芽 美罗培南(美平) 窄食单胞菌效差) 9 β–内酰胺酶抑制剂 克拉维酸(棒酸) 舒巴坦(青霉烷砜) 他唑巴坦 10 常用品种名称 药效学特点 大环内酯类 抗菌谱窄,与青霉素相似 红霉素 治疗军团菌肺炎的首选药物 罗红霉素 抗菌活性与红霉素相似,胃肠道反应少 克拉霉素 对金葡菌、链球菌的抗菌活性优于红霉素 地红霉素 抗菌活性与红霉素相似,半衰期30h 阿齐霉素 抗菌谱较广,组织中浓度高 (肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞) 11 大环内酯类抗生素 1. 作用机制: 与细菌核蛋白体50S亚基结合,影响蛋白质合成 2. 耐药机制: 改变靶位蛋白 ;产生灭活酶 ;降低抗生素在菌 体内的积聚 (摄入减少 、外排增多) 12 常用品种名称 药效学特点 氨基糖苷类 主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌 链霉素 只用于治疗结核、波浪热及某些心内膜炎 庆大霉素 用于治疗严重G-杆菌感染 妥布霉素 抗铜绿假单胞菌优于庆大 阿米卡星 对耐庆大、妥布霉素的细菌有效 奈替米星 抗菌活性与庆大相似,抗铜绿假单胞菌略差 但耳、毒性较低 阿贝卡星 对MRSA有较强抗菌作用 氨基糖苷类 13 氨基甙类抗生素 1. 作用机制 进细菌细胞入后,多环节影响蛋白质合成 2. 耐药机制 氨基糖苷类钝化酶的产生 ;药物累积的减少 ; 核糖体结合位点的改变 3. 不良反应 耳毒性、肾毒性、神经肌肉麻痹、过敏反应 14 常用品种名称 药效学特点 四环素类 仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染 氯霉素类 用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染 林可霉素类 金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染 糖肽类抗生素 万古霉素 抗MRSA、MRSE及耐药肠球菌首选药物 去甲万古霉素 壁霉素(teicoplanin) 抗菌活性强于万古霉素 抗菌谱广、安全性好 硝基咪唑类 抗结核药 抗真菌药 15 氟喹酮酸类 氟喹诺酮类药物是20世纪80年代上市的广谱类抗生素 ,此类药物不仅对临床常见致病菌的抗菌活性很强,治 疗严重感染性疾病的疗效确切,而且对G+菌和G-菌 均有较明显的PAE (抗菌后效应 ) 1. 作用机制 DNA回旋酶- 抗革兰阴性菌 DNA拓扑异构酶Ⅳ-抗革兰阳性菌 属于广谱杀菌药 16 常用品种名称 药效学特点 喹诺酮类 第三代 对G-杆菌具强大抗菌活性,对G+球菌亦有良好作用 培氟沙星 半衰期较长,可透过血脑屏障 氧氟沙星 口服吸收好,抗菌活性强 环丙沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 左氟沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 司帕沙星 对G+球菌、衣原体、支原体及分枝杆菌的作用加强 第四代 对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强 格帕沙星 对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强 加替沙星 对粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性强于第三代药物 17 谷氨酸 食物 + 二氢蝶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢蝶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成 ↑ ↑ 磺胺磺胺 ↑ ↑ 甲氧苄啶甲氧苄啶 磺胺类及其它 作用机制: 影响叶酸代谢 18 抗菌药物作用机制 § § 作用部位 抗菌药物 § 抑制细胞壁合成 β内酰胺类、万古霉素、异烟肼 § 干扰胞浆膜的功能 多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、 § § 抑制蛋白质合成 四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基 糖苷类、 林可霉素类 § 抑制核酸合成 喹诺酮类、利福平 § 影响叶酸代谢 磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇 § 19 氨基苷类氨基苷类 → → 影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程 四环素类四环素类 → → 通过与通过与 30S30S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合 氯霉素类氯霉素类 林可霉素类林可霉素类 通过与通过与 50S 50S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合 大环内酯类大环内酯类 20 抗菌药物的不良反应 (1)毒性反应 ● 神经精神系统 1)脑病- 青霉素 2)第八对脑神经损害-氨基糖苷类 3)周围神经病变- 异烟肼,乙胺丁醇 4)神经肌肉接头阻滞-氨基糖苷类 5)精神症状-喹诺酮类 甲硝唑:共济失调。 ● 肝脏毒性 四环素、氯霉素、无味红霉素、利福平、异烟肼、两 性霉素、酮康唑 21 § ● 肾脏毒性 氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古 霉素、磺胺类 § ● 血液毒性 氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头 孢哌酮 22 (2)过敏反应 ● 皮疹 几乎所有抗菌药物都能引起皮疹,但以青霉素、磺胺药多见 ● 药物热 一般在用药后7~12天,为弛张热或稽留热型, 主要诊断依据为: 1)应用抗菌药物后感染得到控制,体温下降后再上升; 2)虽有发热,但一般情况良好,不能以原有感染或继发感染解释; 3)尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现; 4)停用抗菌药物后,体温在1~2天内迅速下降或消退 23 (3)二重感染 二重感染即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的 病原菌感染,多为耐药金葡菌、表葡菌,某些G-杆菌 (铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等)、真菌和厌氧菌。 (4)细菌耐药性 1)产生灭活酶 2)药物不能有效到达其靶部位(壁、膜) 3)细菌的抗菌药物靶位改变 4)改变代谢途径:磺胺类耐药 24 三、抗菌药物的临床应用 目的:在全面了解机体、抗菌药与病原体三者的基本情况和 相互关系的基础上,安全有效的应用抗菌药,使病人在 冒最小的风险小,获得最大的治疗效益。 1.治疗性应用的选择依据 2.预防性应用原则 3.联合用药的有关问题 25 1.治疗性应用的选择依据 结合诊断、细菌敏感性、病人机体状况、病情轻重、 药物不良反应等各方面来考虑,才能得到良好的效果。 1)适应症的选择 2)抗菌药的选择 3)抗菌药剂量、疗程与用法的选择 4)应用抗菌药治疗过程中应注意的问题 26 1)适应症的选择: 现有抗菌药对细菌、立克次体、螺旋体、放线状 菌、肺炎支原体、沙眼衣原体感染效果好;对真菌感染 也有一定的疗效;但对病毒(包括RNA和DNA病毒 )感染疗效不理想。 27 抗菌药主要用于: 细菌感染,如细菌感染的支气管炎、肺炎、脑膜炎、心内 膜炎、泌尿道感染、胆道感染、烧伤合并感染、蜂窝织炎 、丹毒淋巴管(结)炎等;立克次体感染的斑疹伤寒、恙 虫病;肺炎支原体感染的肺炎、衣原体感染的沙眼和鹦鹉 热,螺旋体感染的钩端螺旋体病和梅毒,以及曲菌、白念 珠菌、隐球菌引起的真菌感染等都可选用适当的抗菌药。 有些感染在外科手术治疗基础上,辅以抗菌药治疗,也可 提高手术安全性和治愈率,如阑尾炎、胆囊炎、肝脓肿、 气性环疽及手部感染等手术前、后应用抗菌药,也有良好 的效果。 28 § 抗菌药不宜用于下列情况: § (1)病毒性感染 § (2)发热原因不明 § (3)皮肤及粘膜等局部轻微感染或表浅伤 口化脓等 29 2)抗菌药物的选择: A)病原体对抗菌药的敏感性 ① 按照疾病主要病原菌的一般规律选药 泌尿道感染主要为大肠杆菌或其他G-杆菌感染,故常首选 口服抗菌药如复方新诺明(SMZ+TMP)、氨基甙类抗生素或 氟喹酮酸类药; 亚急性心内膜炎主要为草绿色链球菌感染,常选用氨苄青 霉素加氨基甙类; 痈、急性骨髓炎主要为葡萄球菌感染,常选青霉素类、红 霉素或洁霉素; 急性蜂窝织炎,丹毒主要为溶血性链球菌感染,常选用青 霉素; 肠道穿孔所致的急性腹膜炎,主要是大肠杆菌肠球菌和厌 氧菌引起的混合感染,则常用联合用药等。 流行性脑脊髓膜炎选用磺胺嘧啶,结核病选用利福平、异 烟肼及乙氨丁醇等。 30 ② 根据细菌学检查(血、痰、脓液等培养)及药物敏 感试验结果进行选药,如败血症、心内膜炎等 该方法针对性强,但缺点是不够及时。临床上一般 都先按病原体致病的一般规律给药,然后根据治疗 结果,需要时配合细菌培养或药敏试验,适当地更 换抗菌药。 B)根据抗菌药的体内药动学特点 药物与病原体接触后才能产生抑菌或杀菌的效果,药 物必须通过口服或注射吸收到体内。转运到感染组 织,才能发挥作用。 31 3)病人年龄、体质和肝肾功能状态: A)年龄:抗菌药的选用与病人年龄有较密切的关系 四环素类--四环素牙; 氯霉素--灰婴综合征; 磺胺类--新生儿核黄疸; 氟喹酮酸类--儿童及青少年软骨损害 氨基甙类—儿童、老人致第八脑神经损害 庆大霉素+第一代头孢菌素--肾毒性发生率明显增加 氟喹酮酸类--中枢神经系统反应在老年人增加。 32 3)病人年龄、体质和肝肾功能状态: B)孕妇:四环素及利福平可致畸胎,妊娠后期使用四环素 可导致胎儿牙齿及骨发育不良,孕妇静脉滴注较大剂量四 环素易引起脂肪肝等,妊娠期长期使用氨基甙类抗菌药, 可引起胎儿第8脑神经损害。氟喹酮酸类可通过胎盘亦不 宜选用。 C)过敏体质:抗菌药常可引起过敏反应,青霉素类过敏发 生率最高,链霉素过敏者死亡率较高。 33 3)病人年龄、体质和肝肾功能状态: D)肝肾功能状态:应注意药物对肝肾有无损害,另一方面应 注意药物代谢的可能变化,从而调整用药方案。 对肝脏有损害的抗菌药: 四环素类:偶见致死性肝脂肪化; 红霉素酯化剂:郁胆、肝细胞损害; 利福平(乙烟肼):转氨酶升高,郁胆及肝细胞损害; 氯霉素:偶见肝细胞性黄疽; 两性霉素 34 对肾脏有损害的抗菌药: 氨基甙类抗菌药:直接肾小管损害,近曲小管较明显; 多粘菌素类:急性肾小管坏死; 万古霉素:可逆性肾功能不良; 两性霉素B:肾小管变性坏死,远曲小管受损更明显; 头孢菌素类:第一代头孢菌素多有肾损害,以头孢噻啶最常 见,主要是肾小管损害,与氨基甙类合用可加 强肾毒性。 四环素类:不常见。过期变质的四环素可损害近曲肾小管重 吸收功能,引起范康尼综合征; 青霉素类:肾毒性小,可能属过敏性。 磺胺类:易析出结晶,导致血尿。 氟喹酮酸类:有报告可引起间质性肾炎。 35 4)常用抗菌药的合理应用: “一线药” 青霉素:感染性心内膜炎、流行性脑脊髓膜炎、炭疽、气性 坏疽、厌氧菌感染(脆弱杆菌类除外)、梅毒、鼠咬热、 钩端螺旋体、肺炎球菌和B溶血性链球菌首选药; 四环素和氯霉素:耐药菌株增加,应用范围逐渐缩小。四环 素主要用于立克次体、布鲁菌、支原体、军团菌、霍乱、 回归热等;氯霉素主要用于伤寒等沙门菌属、厌氧菌、立 克次体等。对咽痛、菌痢、尿路感染、呼吸感染等无效; 36 大环内酯类:用于轻中度感染如皮肤软组织感染、支原体、衣 原体呼吸感染等,大剂量红霉素对军团菌病首选。还可用 于弯曲菌属感染、软下疳、百日咳等; 氨基糖甙类:耳肾毒性,主要用于严重G-杆菌感染、感染性心 内膜炎等。不宜作为轻症感染或尿路感染的首选药物 头孢菌素类除第一代、某些第二代以及口服制剂外,一般不首 选; 处理尿路感染、肠道感染、轻中度呼吸道感染等时,可选用 SMZ+TMP以及氟喹酮酸类;氧氟沙星、依诺沙星、诺氟沙星 等可渗入人体组织和细胞内,所以治疗伤寒、前列腺炎效 果较好。 37 3)抗菌药剂量、疗程与用法的选择 A)剂量:抗菌药的用量主要根据细菌的敏感性及病人 的药物代谢动力学过程决定,血中的抗菌药浓度应比细 菌的最低抑菌浓度高2-10倍,最好5倍以上;在肝 、肾功能不全的病人则需要剂量个体化;使用抗菌药时 ,常首次加倍,以便血药浓度迅速达有效浓度,给病原 体以致命性打击;在严重患者,常需注射给药,采用静 脉滴注者,还需加负荷量,使血药浓度迅速达到有效的 治疗水平。 38 B)疗程及次数: 病人情况好转,且病情不易迁延的急性感染,一般在感染控 制后3天左右即可停药。如病人抵抗力差,且病情易迁 延的急、慢性感染应根据不同的情况,适当延长疗程, 以免疾病复发。给药间隔可根据半衰期或是否有效作用 。 给药次数:为保证药物在体内能最大地发挥药效,杀灭感 染灶病原菌,应根据药代动力学和药效学相结合的原则 给药。青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉 素、克林霉素等消除半衰期短者,应一日多次给药。氟喹 诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外 ) 。 39 C)给药途径: 全身给药:口服、静脉注射、滴注给药等; 局部用药 皮肤用药,易致过敏,应尽量少用。局部用 药可考虑用于下列情况:(a)血液供应较少的部位( 如关节腔)感染,如全身用药时,分布到该处药过少者 ;(b)细菌对全身用药时达到的药物浓度不敏感,要 求局部提高浓度者;(c)细菌对常用抗菌药的较高浓 度仍不敏感,需要用量较大的抗菌药(如杆菌肽及多粘 菌素)才敏感的局部感染,采用局部用药时可减轻毒性 。 40 4)应用抗菌药治疗过程中应注意的问题 在应用抗菌药治疗过程中,要密切观察药物治疗效果和不 良反应,急性感染性疾病一般观察2-3天,慢性感染 性疾病则应延长观察时间,如疗效不佳时,应从几方面 考虑: A)抗菌药的选择是否恰当,如细菌对该药不敏感,应予更换 。 B)是否剂量不足或给药途径不当。 C)化脓性病灶未被发现或处理,如脓肿未引流,胆道阻塞未 解除等。 D)病人的情况太差,如失水、贫血、酸碱平衡失调等。 E)是否诊断错误,病人非感染性疾病或非细菌性感染引起, 故抗菌药治疗无效。 41 § 换药 一般最初72h内不宜换药;如72h效果不明显, 及时换药,并根据药敏实验调整用药。不宜同 一类药物之间替换。 42 抗菌药物药效学与药代动 力学分类 抗菌药类 别 PK/PD参数药物 时间依赖 性(短 PAE) TMIC%青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大 环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶 时间依赖 性(长 PAE) AUC24/MIC四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素 浓度依赖 性 AUC24/MIC 或Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B 43 范围:氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素 定义:当血药浓度超过MIC甚至达到8~ 10×MIC 时,可以达到最大的杀菌效应 特点:⑴有首次接触效应 ⑵有较长的抗生素后效应,因此这类药物 临床疗效的关键是提高药物浓度,所以给药的 关键是剂量,给药的时间间隔也逐渐转向一天 一次疗法。 浓度依赖性抗生素 44 氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗 生素,一日给药一次,不仅疗效与一日2~ 3次静滴疗效相同,而且耳肾毒性也有所减 轻,这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液 中的药物积聚量较小有关。 45 时间依赖型抗生素 范围:β-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素、甲 氧苄啶/磺胺甲恶唑 PK/PD参数:TMIC 特点: § 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 § 杀菌范围主要依赖于接触时间 § 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数 § 无首次接触效应,最适宜的浓度为病原菌MIC的 2~4倍。 46 “时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间 ” 持效时间=超过MIC的半衰期时间+药物的 PAE时间 关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时 间而不是药物浓度 47 半衰期比较长的-内酰胺类抗生素,增 加给药次数并不增加疗效,如头孢曲松半衰期 8.5h。12-24h给药1次就能持续维持血浆药物浓 度而不降低疗效。 碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美洛培 南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性 ,又显示较长的PAE,因此临床应用该类药物时 可适当延长药物给药间隔时间采取每日1-2次的 给药方案。 48 § 时间依赖性抗菌药:半衰期短者,需多 次给药,使给药间隔时间(T)MIC的时 间延长,达到最佳疗效; § 浓度依赖性抗菌药:增加每次给药剂量 ,使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水平 ,易达到最大杀菌作用。 49 三、抗菌药物的临床应用 1.治疗性应用的选择依据 2.预防性应用原则 3.联合用药的有关问题 50 2、抗菌药物的预防性应用原则 内科预防用药原则 § 预防一、两种特定病原菌感染可能有效。预 防任何细菌入侵往往无效。 § 不宜长期预防用药。 § 患者原发疾病可以治愈和缓解的情况下预防 用药可能有效;反之,很难奏效。免疫缺陷患 者,出现感染征兆时,送检标本同时,给予经 验治疗。 51 外科手术预防用药 (一) 外科手术预防用药目的:预防手术后切口感染,以 及清洁- 污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发 生的全身性感染。 (二) 外科手术预防用药基本原则: 1、清洁手术:手术野无污染,通常不需预防用抗菌药 物,仅在下列情况时可考虑预防用药: (1)手术范围大、时间长、污染机会增加; (2) 手术涉及重要脏器,一旦发生感染将造成严重后果者,如头 颅手术、心脏手术、眼内手术等; (3) 异物植入手术,如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放 置、人工关节置换等; (4) 高龄或免疫缺陷者等高危人群。 52 2. 清洁- 污染手术:上、下呼吸道、泌尿生殖道手术, 或经以上器官的手术,如经口咽部大手术、经阴道子 宫切除术、经直肠前列腺手术,以及开放性骨折或 创伤手术。由于手术部位存在大量人体寄殖菌群, 手术时可能污染手术野引致感染,故此类手术需预 防用抗菌药物。 3、污染手术:由于胃肠道、尿路、胆道体液大量 溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重 污染的手术。此类手术需预防用抗菌药物。 53 正确选用抗菌药物 § 一般选用广谱抗菌药物 § 清洁手术:主要针对金葡菌,一代头孢菌素 或青霉素 § 清洁-污染手术:肠杆菌科细菌,二、三代头 孢菌素或广谱青霉素 § 污染手术:肠杆菌科细菌和厌氧菌,哌拉西 林、二、三代头孢+甲硝唑 手术预防用药一般选用杀菌剂,不用抑菌剂。 54 合理的给药方案 § 给药途径:静脉给药 § 给药时机:一般在全麻切开皮肤20-30min开 始给药(给药时间药控制在术前2h),根据半 衰期维持有效浓度。 § 疗程:覆盖整个手术过程和术后4h。总预防 时间不超过24h,个别延长到48h。清洁手术( 2h),术前一次即可;清洁-污染手术,24h, 必要时延长至48h。污染手术适时延长。 55 三、抗菌药物的临床应用 1.治疗性应用的选择依据 2.预防性应用原则 3.联合用药的有关问题 56 A)联合用药指征 1. 原因未明的严重感染,包括免疫缺陷者的严重感染。 2. 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染,2 种或2 种 以上病原菌感染。 3. 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎、败血症、脑膜 炎、骨髓炎等重症感染。 4. 需长程治疗,但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染, 如结核病 5. 由于药物协同抗菌作用,联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂 量减少,此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。 如 两性霉素B + 氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎。 57 按作用性质分为四类 •繁殖期杀菌剂:-内酰胺类 •静止期杀菌剂:氨基苷类、多粘菌素 类 •速效抑菌剂:四环素类、氯霉素类、 大环内脂类 •慢效抑菌剂:磺胺类 抗生素的联合应用 58 四种结果: 协同:两种抗菌药使用的效果较两药相加时 更强 累加:两药效果之和 无关:不超过其中较强者 拮抗:较其中较强者单独应用的效果还差 59 §繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂联用——协 同作用 §快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合——拮抗 作用 §快效与慢效抑菌剂联用——累加作用 §静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用——协同 或累加作用 §繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用——无关 作用 或相加作用(青霉素+磺胺嘧啶治疗 流行性脑膜炎) 60 B)抗菌药的联合应用效果: (1)同一作用途径上的增强作用 ①序贯阻断 典型例子为磺胺与TMP的联合。 ②作用于不同结合点 美西林与青霉素均可阻碍细菌细胞壁的合成。 (2)增加药物进入细菌胞内: ①细胞壁渗透性改变 ②细胞膜通透性改变 β内酰胺类+氨基甙类。 (3)抑制破坏药物作用的酶 β-内酰胺抗菌药+β-内酰胺酶抑制剂。 (4)药物分别作用于细胞内外 多形核白细胞功能不足病人发生金葡球菌感染时,单用青霉素类效果不佳 ,加用利福平。 (5)对不同耐药菌群的分别抑制:抗结核药物联合应用常能防止或延缓耐药 性的产生,原因是不同药物可互相抑制或杀灭另一方耐药变异株的结果 ;利福平与乙胺丁醇联合应用也可因各自抑制不同的耐药菌群而获得协 同效果。 61 下列一些情况将可出现无关或拮抗作用: 氯霉素、红霉素与林可霉素类的联合用药: 氯霉素与细菌50S核糖体的结合力和红霉素、林可霉素有竞 争的关系。 青霉素与氯霉素、四环素的联合用药: 氯霉素、四环素为快速抑菌剂,可将细菌迅速抑制在静止期, 使青霉素不能发挥其繁殖期杀菌作用。因此它们合用起拮抗 作用。 氨基甙类抗菌药: 其抗菌谱与抗菌作用原理相似,对耳、肾等均有不同程度的毒 性,联合应用或轮换先后持续应用,耳毒性和肾毒性都明显 增加,故不宜合用,也避免较长时间的轮换使用。 氨基甙类抗生素与一代头孢菌素合用 肾毒性发生率可增加。 62 评价用药的合理性 § 青霉素与氨基苷类抗生素混合注射 可降低疗效 § 头孢噻吩与氨基苷类并用 可增效,但肾毒性亦随之增强 § 庆大霉素与青霉素合用增强对草绿色链球 菌的抗菌作用 63 § 庆大霉素与羧苄青霉素合用对革兰氏阴性 杆菌有协同作用(不可混合) § 氨基苷类加碳酸氢钠,碱化尿液后增强疗 效 § 氨基苷类合用毒性增加 § 氨基苷类合用利尿酸、呋塞米 可加重耳毒性 64 § 氨基苷类与肌松剂合用 引起骨骼肌麻痹,呼吸困难 § 红霉素与青霉素G、头孢菌素合用 可发生拮抗作用 § 氨基苷类合用多粘菌素、头孢噻吩、头孢噻 啶、林可霉素、两性霉素B 可加重肾损害 65 滥用抗菌药联合治疗可能导致的不良后果: 增加二重感染的发生率; 增加药物过敏及毒性反应发生率; 增加对几种抗菌药耐药株的产生; 增加不必要的浪费; 有可能发生拮抗作用,降低疗效; 混淆诊断。 66 细菌 耐药性 67 一 前言 § 据美国调查医院感染的结果表明:每年约有5%-10%的 病人获得医院感染,为此需多花费100亿美元。 § 医院感染发生的主要原因之一,抗菌药物使用的频率增高 ,使耐药菌株产生。 § 60年前从病人分离出的细菌并无耐药基因,而目前,有时 针对同一类抗菌药物的基因可达100余种。 § 耐药细菌可以主要在医院内流行,造成医院内感染,如 MRSA、多重耐药的革兰氏阴性杆菌、肠球菌等,亦可以主 要在院外,在社区内发生,如肺炎球菌、淋球菌、伤寒杆菌 等。 68 主要耐药菌株 § 近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主 要表现: § 耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)、凝固酶阴性葡萄 球菌(MRCNS)引起感染增多; § 出现耐万古霉素肠球菌(VRE)感染; § 耐青霉素肺炎球菌(PRP) § 产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)耐药菌株。 § 产生AmpC酶的耐药株菌 69 1.无明确的抗生素使用指征,不该用时 乱用 2.不坚持用药原则,不是先用一线药物 或不是选择疗效最佳、毒副作用最小 、价格适中的药物(滥用广谱、新型 、昂贵的药物) 3.无原则联合用药,或静滴时不注意配 伍禁忌 滥用抗菌药的表现 70 4.不考虑个体差异(年龄、肝肾功能、怀 孕、哺乳、免疫功能等)或未能充分 考虑药物的代谢途径 5. 频繁更换抗生素 6. 剂量或疗程不足,或应用不及时 71 § 耐药性在三个水平上进行 § 1、人-人 § 2、细菌-细菌 § 3、细菌亲代-子代 § 耐药基因的转移方式: § 1、接合:通过菌毛,可发生在同种、异种 属细菌间(意义重大) § 2、转导:以噬菌体为媒介,一般仅在同种 属细菌间 § 3、转化:摄入裸DNA,一般仅在同种属细 菌间 72 防止抗菌药物滥用的措施 是否需要使用抗菌药物 能用窄谱,不用广谱 能用基本药物,不用新型昂贵药物 能用一种药,就不联合用药 73 Ø人们流鼻涕、打喷嚏、发热感冒等 都可能会应用抗菌药物 Ø治疗几天后症状消失,感觉恢复了 健康,细菌的种群数量减少,但适 宜药物环境(具有某种耐药性)的细菌 存活下来。耐药性细菌的比例增加 Ø抗菌药物在完成杀灭有害菌的同时 ,杀灭了正常菌群,造成菌群失调 抗菌药物滥用导致耐药性 74 常见的细菌耐药机制 § 1)产生灭活酶 § 2)药物不能有效到达其靶部位(壁、 膜) § 3)细菌的抗菌药物靶位改变 § 4)改变代谢途径:磺胺类耐药 75 (产生灭活酶 ^是最多见的耐药机制,可通过细菌的 基因突变引起,最主要是从其他细菌获 得灭活酶基因 ^主要的灭活酶 ? -内酰胺酶 ? 氨基苷类钝化酶 76 细菌对-内酰胺类抗生素 产生耐药性的作用机制 1〕产生水解酶 2〕与药物结合-“牵制机制”; 3〕改变PBPs。 4〕改变菌膜通透性 5〕增强药物外排 6〕缺乏自溶酶 77 细胞外膜 青霉素 青霉素酶 青霉素结合蛋白 胞质膜 细菌产生β-内酰胺酶引起耐药性 青霉素 78 打破耐药的新型抗菌药物 青霉素 青霉素发挥作用 细胞外膜 青霉素酶被抑制 青霉素结合蛋白 酶抑制剂 细胞膜 79 耐甲氧西林的葡萄球菌: § 1961年英国首次报道MRSA后,世界各国大多数地区均有 许多报道,90年代后,全世界各地MRSA的检出率超过50% 。 § 耐药机制:细菌染色体存在MecA基因,由它编码PBP2’ (PBP2a),PBP2’可以替代四种PBPS的功能,而PBP2’对 所有重要的β-内酰胺类抗菌素的亲和力均下降。同时,甲氧 西林耐药性的表达调控基因(mecRI、 mecI )及其辅助基 因(femA、femB、femC、femD),这些基因与Meca基因 协同就使得MRSA对β-内酰胺类具有更高度耐药性。 § MRSA对氨基糖甙类抗生素耐药的主要机制被认为是该菌 同时产生氨基糖甙钝化酶。 80 临床意义 § 对所有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和含 酶抑制剂的复合剂报告有耐药。 § 治疗 § 轻度感染:根据药敏试验结果选择,常用药物如 利福平、复方新诺明、喹诺酮类、氨基糖苷类抗生 素 § 严重感染:糖肽类抗生素,如万古霉素。 81 三 肠球菌 § 据统计资料表明,肠球菌引起的院内感染 占10%,泌尿系感染占16%,手术伤口占感 染占12%,血液感染占9%,并且还在不断增 长。 § 目前,肠球菌耐药谱愈来愈广泛,表现为 高水平耐青霉素,高水平耐氨基糖甙类及耐 万古霉素 82 青霉素耐药机制 1. PBPs与青霉素的亲和力下降,使青霉素不 能与靶位PBP结合。 2. 产生过量的PBP5和合成大量β-内酰胺酶, 对β-内酰胺类抗生素产生获得性耐药。 83 氨基糖苷类抗生素耐药 耐药机制: 1. 由于肠球菌产生氨基糖苷钝化酶APH(2″)- AAC(6‘),对氨基糖苷类抗生素修饰灭活的缘故 。 2. 对高剂量庆大霉素耐药,提示氨基糖苷类抗 生素与青霉素类抗生素协同无效。 84 万古霉素耐药的机制 § 基因型:VanA、VanB、VanC、VanD,近 来文献报道还存在VanE。 § VRE的细胞壁肽糖前体末端由D-丙氨酸 -D-丙氨酸改变为D-丙氨酸-D-乳酸盐 ,万古霉素不能与之相结合,因此,其不能 抑制VRE的细胞壁合成而表现为耐药。 85 临床意义与治疗 § 对某些抗生素固有耐药,如头孢菌素、复方新诺 明、氯洁霉素等。 § 中轻度感染,对青霉素或氨苄青霉素有一定敏感 度,可用大剂量青霉素或氨苄青霉素联合氨基糖苷 类抗生素治疗。 § 重症感染,选用万古霉素或壁霉素,或二者之一 联合氨基糖苷类抗生素。 86 耐青霉素的肺炎链球菌 § 主要为社区感染获得者,是引起危及生命的 院外感染的最主要的病原菌 之一。1963年巴西 首次报道耐青霉素的肺炎链球菌。 § PRP目前增加也十分迅速,各国报告,分别 已占肺炎球菌的20%~50%。 § 我国北京、上海地区报道:北京22%~37% 上海:30.2% 87 耐药机制 § PRP株耐药机制:4~6种PBP发生拼图样改 变,PBP/1a/1b和PBP/2a/2x/2b是β-内酰胺类 抗生素的致命靶位点,使其与青霉素的亲合力 减低 。 88 临床意义 § PRP不仅对青霉素G耐药,而且常常对四环 素、红霉素、氯霉素、克林霉素、链霉素等药 物耐药。 § 青霉素耐药的肺炎链球菌可用头孢菌素来代 替,特别是脑部感染时可用头孢噻肟和头孢曲 松。若为多重耐药株,可选用万古霉素。 89 超广谱β-内酰胺酶(ESBL)耐药菌 株 § 主要由大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科 细菌产生。 § 主要由广谱β-内酰胺酶某些氨基酸位点发生 突变而来。(TEM-1,-2或SHV突变) § 能水解三代头孢菌素及单酰胺类抗生素。 90 产ESBLs菌株流行的原因 § 应用第三代头孢菌素治疗是导致产ESBLs菌株出现及传播的主 要因素. § ESBLs是由质粒介导,在一定条件、范围内细菌可将耐药质粒 传递其它细菌。 § 药物的选择性压力导致ESBLs菌株不断增加。 § 医护人员通过手或使用器械传播。 § 患者之间传播。 § 正常人携带也是造成ESBLs传播和感染的重要因素。 91 治疗原则 § 应立即停止使用第三代头孢菌素及单环酰胺类抗 生素进行治疗。 § 应立即停止使用所有的头孢菌素类抗菌药物,包 括第四代头孢菌素 § 首选碳青霉烯类(亚胺培南/西司他丁 )抗生素。 § 含β-内酰胺酶抑制剂的复合抗生素。 § 其它药敏试验敏感的抗生素。 § 头霉素类(头孢西丁)抗生素。 92 产AmpC酶的耐药株菌 § AmpC β-内酰胺酶是头孢菌素酶,主要菌 株:阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼 酸杆菌、鲍曼氏不动杆菌、沙雷氏菌、绿脓 杆菌等。 93 AmpC酶学特点 § AmpC酶可由染色体和/或质粒编码。 § 正常情况下,阴沟肠杆菌等细菌低水平或不 表达AmpC酶。 § 与三代头孢菌素接触,开始大量表达AmpC 酶。 § 产酶株对β-内酰胺类抗生素广泛耐药及含酶 抑制剂的β-内酰胺类复合剂、头霉素、单酰胺 类抗生素耐药。 94 临床治疗 § (1)第四代头孢菌素对AmpC酶是低诱导,对β- 内酰胺酶低亲和力,对产AmpC酶株有较强的抗菌 作用。 § (2)碳青霉烯类抗生素。虽然碳青霉烯类抗生素 具有诱导产生AmpC酶的作用,但其本身耐酶,且 耐药率低。 § (3)选择非β-内酰胺类抗生素如喹诺酮类和氨基 糖苷类敏感抗生素治疗。 § (4)避免使用三代头孢菌素及含酶抑制剂抗生素 。 95 防止抗菌药物滥用的措施 抗菌药物通常不用于何种情况? 简述抗菌药物的作用性质分类及联合应用的可能 结果 几种抗菌药物联合使用的是否合理及其依据 联合用药适应证 肝毒性、肾毒性的药物有哪些? 常见的细菌耐药机制 细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 如何减少或避免细菌耐药性的产生? 96
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