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抗菌药物的合理应用

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抗菌药物的合理应用 一、抗菌药物的临床药动学 1. 抗菌药物的体内过程 (1)吸收:吸收程度和吸收速率各不相同 ①许多抗菌药吸收不完全或吸收很差,不能达到有效血 药浓度。如:青霉素大多可被胃酸破坏,口服青霉素或氨苄 青霉素后分别吸收10-25%和30-50%;头孢类大多数品种口服 吸收也很少,氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉 素B吸收亦少。 ②吸收迅速且完全的:氯霉素、复方SMZ-TMP、克林霉素 、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、利福平、多西环素、异 烟肼、甲硝唑及某些喹诺酮类,如氧氟、培氟、洛美等,均 可吸收80-90%以上。 ③吸收差,生物利用度低者,如诺氟沙星、磷霉素钙盐 不宜用于全身感染,但可用于肠道感染或单纯性尿路感染。 (2)分布:在血流丰富的组织中浓度高。 血脑屏障:氯霉素、磺胺嘧啶、异烟肼等在脑膜炎 时浓度可达同期血浓的50-100%;苯唑西林、红霉素、多 粘菌素、万古霉素、两性霉素B及头孢唑林钠等第一代头 孢类在脑脊液中浓度即使在炎症时仍不能达到有效浓度 。 骨组织中:克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺 酮类浓度较高。 前列腺组织中:碱性脂溶性药物易进入,如红霉素 等大环内酯类、磺胺药、TMP、喹诺酮类及四环素类浓度 较高。 蛋白结合率80%时,显著影响组织器官中血药浓度水 平,进而影响疗效。 (3)代谢: 未转化直接经肾或其它器官清除的:氨基糖苷类及大部 分头孢类。 (4)排泄: 尿药浓度可达血浓十至数十倍者:氨基糖苷类、青霉素 类和多数头孢类。 尿中可达有效浓度者:大环内酯类、林可霉素、利福平 。 胆汁中药物浓度可达血浓数倍至数十倍者:红霉素、林 可霉素、克林霉素、利福平、四环素、氨苄西林、头孢哌酮钠 、头孢曲松钠。 胆汁浓度较低者:青霉素、羧苄西林、氨基糖苷类。 有肝肠循环的:四环素、红霉素、利福平等在粪便中排 除较多。 受血透析或腹膜透析影响而被清除的:氨基糖苷类、大部 分青霉素类和头孢类、磺胺药。需在透析后加用剂量。 2. 有效组织体液浓度与药敏试验 制定抗菌药给药方案的依据: ①抗菌药MIC与血药浓度的关系 一般,抗菌药组织体液浓度常为血浓度的1/2~1/10 ,为使感染灶内药物浓度达到有效抑菌水平,血药浓度应 为MIC的2~10倍。 各种抗菌药常规应用时血药浓度范围一定,而对细菌 的MIC各不相同,要根据药敏试验结果选用相应的药物。 ②结合药动学指标提高疗效 时间依赖性:抗菌效果取决于血药浓度超过MIC的时 间,如β-内酰胺类,青霉素与丙磺舒合用延长其在体内 的时间。 浓度依赖性:抗菌效果取决于血药峰浓度,如氨基糖苷 类。有研究指出:Cmax/MIC8~10时可获得90%有效率。 3. 抗菌药的TDM (1)药物毒性大,其治疗浓度与中毒浓度接近者:氨 基糖苷类,包括庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替卡 星等;万古霉素。 (2)新生儿期使用氯霉素。 (3)肾功能减退患者使用SMZ、甲氧苄啶、氟胞嘧啶时 。 (4)某些特殊部位的感染,确定感染部位是否已达有 效药物浓度或浓度过高可能产生毒性反应者:如测定青霉 素在脑脊液中的浓度。 二、抗菌药物临床应用的基本原则 1. 重视和加强病原学检查,严格掌握适应证 灵活运用血、尿、痰培养+药敏试验 2. 熟悉药物的抗菌活性、药动学特点、适应证和 不良反应 3. 根据患者的病生理及免疫状态等合理用药 涉 及特殊人群用药。 4.抗菌药物的使用应严加控制或尽量避免的情况 (1)预防性应用约占总用量的30-40%,而有明确指征 者仅限于少数情况: ①预防用药有一定效果的情况: a.预防风湿热复发:用苄星青霉素或普鲁卡因青霉素预 防链球菌感染。 b.预防感染性心内膜炎的发生:风湿性心脏病和先天性 心脏病患者在进行口腔手术或泌尿系统手术前应用青霉素预防 感染性心内膜炎。 c.预防流脑:春秋季多见,是化脓性脑膜炎,可用磺胺 预防。 d.气性坏疽的预防:闭塞性脉管炎需截肢手术时,用青 霉素G预防产气荚膜杆菌引起的气性坏疽。 e.结肠手术前预防用药:用甲硝唑、庆大对抗厌氧菌和需 氧菌感染。 ②预防用药可能有效的情况: a.烧伤患者败血症的预防:采用抗绿脓杆菌的抗生 素。 b.对新生儿感染的预防 c.预防尿路感染:可用奈啶酸,特别是女性肾盂肾 炎。 d.老慢气的预防 ③不宜预防用药的情况: 病毒感染、心衰、休克、昏迷、血液病等。 (2)皮肤及黏膜等局部应用抗菌药物应尽量避免,因 易引起过敏反应和耐药性。 (3)原因不明的发热,不宜轻易采用抗菌药。 (4)联合用药应有明确指征。 ①原因不明的严重感染; ②单种抗菌药不能控制的混合感染; ③深部感染; ④长期应用抗菌药产生二重感染:应加入制霉菌素 。 根据抗菌药的作用特点,将其分为4类: Ⅰ类:繁殖期杀菌剂,青霉素类和头孢菌素类; Ⅱ类:静止期杀菌剂,氨基糖苷类、多粘菌素类、 万古霉素; Ⅲ类:速效抑菌剂,四环素类、氯霉素、大环内酯 类、林可霉素; Ⅳ类:慢效抑菌剂,磺胺类。 抗菌药联合用药的结果:协同作用,拮抗作用,相 加作用和无关作用。 Ⅰ类和Ⅱ类合用可产生协同作用,Ⅰ类和Ⅲ类合用产 生拮抗作用,而其他类间的合用常表现为相加作用或无 关作用。同一类别的同类抗菌药间的合用疗效并不增加 ,但会增加毒性,如氨基糖苷类间的合用。氯霉素、大 环内酯类、林可霉素等合用时,因作用于细菌同一靶位 而产生拮抗作用。 5.选用适当的给药方案和疗程 轻、中度感染宜口服、肌注,重度感染常需静脉给 药。一般用至体温正常,症状消退后3-4天,但败血症、 感染性心内膜炎、骨髓炎、伤寒、结核病等例外。急性 感染用药48-72小时仍不见效,应考虑换药。 6.应强调综合性治疗的重要性:纠正水、电解质紊 乱、酸碱失衡状态,改善微循环。 7.加强宣传教育,纠正盲目使用抗菌药物。 耐药性:又称抗药性,分为天然耐药性和获得耐药性 。后者是指细菌多次接触药物后,对药物的敏感性降低 或药物失效。 细菌耐药性可在三个水平进行传播: ①通过细菌在人群中从一个人传播给另一个人; ②通过耐药基因在细菌间从一种菌传播到另一种菌, 常由质粒介导; ③通过耐药基因在细菌内遗传元素间的传播,如质粒 -质粒,质粒-染色体。 耐药性的产生可分为: 染色体介导,垂直传递给子代; 质粒介导,可通过质粒-质粒传播给其它菌,通过 质粒-染色体产生垂直传递。 耐药性产生的机制: ①药物不能到达靶位:细菌细胞壁的渗透性改变,产 生屏障作用;细菌内主动外排系统作用增强。 ②细菌产生的酶使药物失活:如β-内酰胺酶和钝化 酶。 ③菌体内靶位结构的改变。 ④其它:如对氨基苯甲酸浓度增加导致磺胺药耐药性 的产生。 三、特殊人群抗菌药物的应用 1.在新生儿中的应用 (1)药物在新生儿体内的分布容积(水分含量高) 和新生儿体表面积较成人大,因此新生儿抗菌药物用量 较按体重计算的略高,但因肾发育不成熟,t1/2可较成人 长数倍,故给药间隔一般较成人或较大儿童长。该情况 适用于毒性低、主要经肾排泄的β-内酰胺类抗生素,如 青霉素类、头孢类等。 (2)新生儿期由于肝酶系统不完备及肾排泄能力不完 备,一些毒性大的抗菌药物,如主要经肝代谢的氯霉素 、磺胺类,主要经肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、多 粘菌素类、四环素类等均应避免应用,必须应用时应进 行TDM。 (3)氟喹诺酮类药物因对幼年动物软骨有损害,故不 宜在新生儿中应用。 (4)新生儿组织对对化学刺激的耐受性差,im抗菌药 易出现硬结而影响吸收。 (5)随日龄增长,新生儿体重和组织器官不断发育成 熟,需按日龄调整用药方案。 2.在老年人中的应用 (1)老年人感染的特点:临床表现不典型,往往出现 各种非特异性疾病,如无力、软弱、精神状态的改变, 常不伴发热。 (2)用药:①早期诊断;②最好用杀菌剂;③监测肝 、肾功能。 3.在孕妇中的应用 (1)妊娠期药动学的改变: 孕妇体内水分增多,血容量增加 Vd增大 药 物浓度降低 剂量应加大。 (2)抗菌药物对母体的影响: 妊娠 肾脏负担加重 体内蓄积 肝损伤加重 ,如孕妇服用无味红霉素可致转氨酶升高,故禁用大环 内酯类的酯化物。 (3)抗菌药对胎儿的影响 根据抗菌药对胎儿的影响,将孕妇常用的抗菌药分为3类: ①可以应用者: 青霉素类、头孢类选择性作用于细菌,而对人体无害,可以较 安全地用于孕妇,但要严格掌握适应征;大环内酯类分子量大,不易 通过胎盘,但其酯化物可造成肝损害,应禁用;林可霉素、氯林可霉 素在整个妊娠期内皆可采用。 ②药物对胎儿有一定毒性或影响,应用时要权衡利弊: 氨基糖苷类对胎儿和成人都有引起耳、肾毒性的可能,应避免 采用;孕妇已有肝肾功能损害时应禁用;必须用时,应进行TDM,并 缩短疗程(2周)。 甲硝唑对动物有致突变作用,前3mon应禁用;喹诺酮类作用于 DNA,有致突变可能,并可引起幼年动物软骨损害,应禁用;异烟肼 易通过胎盘,其代谢产物可干扰VitB6代谢,引起CNS损害,故宜加用 VitB6;利福平对小鼠有致畸作用,故应少用;前3mon服用金刚烷胺 有致畸胎的报道,应慎用。 ③用禁止使用的药物: 四环素:动物实验中有肢体畸形,肝、肾损害,死胎增加; 磺胺药:动物畸胎和死胎,胎儿出现高胆红素血症,肝、肾损 害,妊娠后期禁用; 氯霉素:迅速透过胎盘,短时达高峰,在胎肝中浓度高,对造 血系统有毒性和灰缨综合征,应禁用。 4. 哺乳期抗菌药的应用 人乳汁pH=7,乳汁中抗菌药物浓度有很大个体差 异,这与母亲的血药浓度、乳汁pH及乳汁中脂肪含量有 关。 ①各种磺胺类和异烟肼在乳汁中浓度与母体血药浓 度相等,氯霉素、红霉素、四环素则为后者一半,青霉素 类和头孢类浓度较低。 ②乳汁中磺胺类药物含量可相当于婴儿24小时内 自服药物剂量的1/3,此药量足可影响白蛋白与胆红素的 结合而形成核黄疸;先天性G-6-P脱氢酶缺乏者可产生溶 血性贫血。故有人建议:母体应用磺胺类药物或某些抗生 素期间应停止哺乳。 四、肝功能损伤时抗菌药物的应用 目前,抗菌药对肝损伤的机制尚不完全清楚,有3种 可能: ①对肝脏的直接毒性:如利福平、异烟肼; ②对酶的结合部位的竞争:如利福平与胆红素竞争酶 ,造成高胆红素血症; ③药物的过敏反应,红霉素、氯霉素所致肝病变中常 有嗜酸性粒细胞浸润。 1.青霉素类和头孢类: 半合成青霉素类,如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林 经肝、肾两种途径清除; 头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩等经肝、 肾排泄,尤以前两者在肝、胆排泄较多,严重肝病时应 减量; 氨苄西林酯化物在肝病时水解后的毒性产物可在体内 积聚,应避免使用。 2.氨基糖苷类: 以肾清除为主,无明显肝毒性,在肝病时仍可用正 常剂量。 3.四环素类: 四环素、土霉素可致严重脂肪变性,肝病时应免用 ;半合成四环素类也应避免使用。 4.氯霉素: 严重肝功能不全时避免使用,因葡萄糖醛酸结合障 碍 浓度升高 抑制RBC生成 5.红霉素、林可霉素、氯林可霉素: 肝病患者不宜应用酯化红霉素;后两者在肝病时排泄 减少,应慎用。 6.万古霉素: 一般无肝毒性,肝病时可正常应用。 7.异烟肼、利福平、乙胺丁醇: 前两者有肝毒性,利福平还可致高胆红素血症,肝 病时禁用;后者无,可按正常使用。 8.抗真菌药: 两性霉素B可致肝损伤(ALT升高、黄疸、致命性肝 炎),故严重肝病时禁用。 9.氟喹诺酮类: 环丙、诺氟可正常使用;培氟在肝硬化时t1/2延长 ,应减量慎用。 五、肾功能减退时抗菌药物的应用 1.药物易引起肾脏ADR的原因: ①肾组织血管丰富,相对含大量的药物; ②肾小管对药物的分泌和对水分的重吸收,使得药 物被浓缩; ③肾脏内皮细胞表面积大,易成为抗原-抗体复合物 的沉积场所。 2.肾功能减退时抗菌药物的应用 (1)仍可以正常剂量使用者:包括主要经肝代谢或经 肝、胆系统排泄的药物,肾功能损害时血浓和t1/2增加不显 著,如红霉素及其它大环内酯类、多西环素等。 (2)剂量需调整者:林可、克林(经肝、胆排泄)、 青霉素类、大部分头孢类(经肾脏排泄)。 (3)剂量必须减少者:氨基糖苷类、多粘菌素类、万 古霉素、对氨基水杨酸、氟胞嘧啶等,本身或其代谢产物 主要经肾排泄。 (4)不宜应用者:四环素类(除多西环素外)、呋喃妥 因、萘啶酸,该类药可引起肾损害或在肾功能减低时有蓄 积。 六、抗菌药物的不良反应 1.毒性反应 (1)对神经系统的影响:包括中枢和外周 氟喹诺酮类可引起失眠、抽搐、癫痫等;氨基糖苷类 、多粘菌素类、四环素类可发生神经肌肉阻滞作用;氯 霉素长期口服或滴眼可引起视神经变性、萎缩;氨基糖 苷类可致第八对颅神经毒性,影响前庭(庆大、妥布、 链霉素)或耳蜗(卡那)功能。 (2)对肝脏的毒性:如前述。 (3)对肾脏的毒性: (4)血液系统毒性:如氯霉素致贫血性粒细胞减少 (可逆)和再障(不可逆)。 (5)对胃肠道的影响: 系药物化学性刺激或肠道菌群失调的结果。以四环 素类最常见,卡那长期口服可引起肠黏膜萎缩,导致营养 不良综合征。 (6)对心血管系统的影响: 两性霉素B快速滴注可致室颤;青霉素G钾快速滴注 可引起高血钾和心电图改变;大剂量羧苄西林静滴可引起 血钠升高、低血钾及心率紊乱。 (7)其他: 四环素致牙龈色素沉着,影响骨质生长。 2. 过敏反应 (1)过敏性休克 以青霉素G最常见:头晕、胸闷、 呼吸困难、面部苍白、血压下降、昏迷、大小便失禁等。 抢救:注射肾上腺素、抗组胺药、肾上腺皮质激素 ,补充血容量,输氧。 (2)皮疹与药物热:斑丘疹、蕈麻疹、猩红热样皮疹 ,严重可致剥脱性皮炎,可危及生命。 (3)血清病型反应:多见于青霉素G。 (4)血管神经性水肿:多由青霉素G引起。 (5)其它:青霉素可致间质性肾炎;青霉素G和四环素 可诱发SLE。 3.二重感染:即菌群交替症,是抗菌药应用过程中 的新感染。 较长期应用广谱抗菌药如四环素类、氯霉素、氨苄 西林、头孢类是诱发二重感染的重要因素。 病原菌:主要为金葡菌、肠杆菌科细菌、真菌等, 大多高度耐药。 临床表现:消化道感染、肺炎、尿路感染、败血症等 。 七、抗菌药的配伍禁忌 1.VitC酸化尿液,使氨基糖苷类抗菌作用减低。 2.β-内酰胺类不能与酸性药物如VitC、氨基酸或碱 性药如茶碱、NaHCO3等伍用。 3.效价改变:β-内酰胺类与氨基糖苷类同一容器内 ,前者使后者失效。 4.增加毒性:头孢类与氨基糖苷类合用可增加肾毒 性。 5.产生沉淀:如青霉素钠与碱性药物配成溶液时。 6.水解:红霉素稳定的pH值为6.0~8.0,不能用 glucose(pH3.2~5.5)直接溶解,国外用注射用水( pH5.0~7.0)溶解成5%溶液,再加入5%glucose中,使 pH=6.5~7.5。
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