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《微生物与发酵工程》第3章 发酵机制及发酵动力学5节

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微生物与发酵工程第3章发酵机制及发酵动力学5节
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第三章 发酵机制及发酵动 力学 第五节 抗生素发酵机制 一 抗生素的发酵机制 一 抗生素合成的一般过程 l前体聚合 l结构修饰 l不同组分的装配 一 抗生素的发酵机制 二 糖代谢产物为前体的合成途径 l直接由葡萄糖合成次级代谢产物 链霉素 l由预苯酸合成芳香族次级代谢产物 氯霉素 l由磷酸戊糖合成次级代谢产物 核苷类抗生素 三 与脂肪酸代谢有关合成途径 l以脂肪酸为前体 红霉素 l以丙二酰CoA为前体 四环素 一 抗生素的发酵机制 四 与萜烯有关的合成途径 赤霉素 五 与TCA环有关的合成途径 松蕈酸 六 与氨基酸代谢有关合成途径 l由一个氨基酸形成的次级代谢产物 环丝氨酸 l由二个氨基酸形成的次级代谢产物 青霉素 l由三个以上氨基酸缩合而成的次级产物 多肽 类抗生素 二 几种抗生素的生物合成 一 内酰胺类抗生素 青霉素 内酰胺类抗生素是分子内含有 内酰胺环 的一类天然和半合成抗生素的总称 由于它 们的毒性是已知抗生素中最低的 而且容易 化学改造 产生一系列高效 广谱 抗耐药 菌的半合成抗生素 因而受到人们的高度重 视 成为目前品种最多 使用最广泛的一类 抗生素 由于 内酰胺类抗生素的多样性 目前可以毫不夸张的说 除了分支杆菌等极 少数病原菌外 内酰胺类抗生素对其他所 有细菌感染都能提供安全有效的治疗 二 几种抗生素的生物合成 一 内酰胺类抗生素 青霉素 l青霉素简介 青霉素是发现最早的 内酰胺类抗生素 也 是目前应用最普遍的 内酰胺类抗生素 青 霉素的抑菌机制在于作用于青霉素结合蛋白 penicillin binding proteins PBPs 抑制细菌细胞壁的合成 菌体失去渗透屏 障而膨胀 裂解 而产生抗菌作用 由于青 霉素的这种抑菌机制 所以它对静止的细菌 无效 青霉素是一族抗生素的总称 不同的 青霉素有不同的抑菌谱 其中半合成类多为 广谱型抗生素 二 几种抗生素的生物合成 一 内酰胺类抗生素 青霉素 l青霉素的化学结构 从青霉素的化学结构可以看出 它由三部分 组成 一部分是带酰基的侧链 另一部分是 青霉素的母核 称为6 氨基青霉烷酸 6 amino penicillanic acid 简称6 APA 噻唑环 内酰胺环 图图3 6 3 6 青霉素的化学结构青霉素的化学结构 二 几种抗生素的生物合成 一 内酰胺类抗生素 青霉素 l青霉素的生物合成过程 由前体合成 缩合反应 环化反应和侧链取 代反应4个步骤构成 葡萄糖葡萄糖 L L 半胱氨酸半胱氨酸L L 缬氨酸缬氨酸 L L 氨基己二酸氨基己二酸 初级代谢初级代谢 二肽二肽 LLD LLD 三肽三肽 内酰胺环形成内酰胺环形成 噻唑环形成噻唑环形成 青霉素环化酶青霉素环化酶 异青霉素异青霉素NN LLD 三肽 青霉素青霉素G G 苯乙酸苯乙酸 所有青霉素前体所有青霉素前体 苯乙酸苯乙酸 Step1Step1 前体合成前体合成 Step2Step2 缩合反应缩合反应 Step3Step3 环化反应环化反应 Step4Step4 侧链取代反应侧链取代反应 二氢 图图3 7 3 7 几种青霉素的侧链几种青霉素的侧链 天然青霉素天然青霉素 半合成青霉素半合成青霉素 二 几种抗生素的生物合成 二 氨基环醇类抗生素 链霉素 氨基环醇类抗生素 前称氨基糖苷类抗生素 是分子中含有一个环己醇配基 以糖苷键与 氨基糖连接的抗生素 主要包括链霉素 庆 大霉素 卡那霉素 新霉素等200余种天然 抗生素 加上其半合成产物目前已达2000多 种 主要由链霉菌和小单孢菌产生 氨基环 醇类抗生素是广谱型抗生素 尤其对革兰氏 阴性菌有效 但过量使用对脑神经有损害 这类抗生素的抑菌机制在于细菌核糖体30S 亚基 其作用 二 几种抗生素的生物合成 涉及蛋白质合成过程的各个阶段 在始动阶 段 抑制70S起始复合物的形成 在肽链延 伸阶段 与30S亚基结合 引起对mRNA模 板遗传密码的错译 合成无功能的蛋白质 在终止阶段 阻止核糖体与终止因子结合 使已合成的肽链不能释放 并阻止70S核糖 体的解离 此外 还可能通过抑制细胞膜蛋白质合成 影响细菌细胞膜屏障功能 因而药物更易于 进入胞浆内而增强作用 最后膜结构破坏 导致细胞内成分外漏而死亡 氨基环醇类抗 生素属于静止期杀菌剂 二 几种抗生素的生物合成 二 氨基环醇类抗生素 链霉素 l链霉素简介 链霉素是1943年美国 S A 瓦克斯曼从链霉 菌中分离得到的 是继青霉素后第二个生产 并用于临床的抗生素 它的抗结核杆菌的特 效作用 开创了结核病治疗的新纪元 二 几种抗生素的生物合成 二 氨基环醇类抗生素 链霉素 l链霉素的化学结构 链霉素是由链霉胍 链霉糖和N 甲基 L 氨 基葡萄糖组成的三糖结构 二 几种抗生素的生物合成 二 氨基环醇类抗生素 链霉素 l链霉素的生物合成过程 由链霉胍的生物合成 链霉糖的生物合成 N 甲基 L 葡萄糖胺的生物合成和三者的缩合 反应四步组成 葡萄糖葡萄糖 6 Pi 6 Pi 葡萄糖葡萄糖 肌醇肌醇 环己醇环己醇 经磷酸化 经磷酸化 环化和去磷环化和去磷 酸化酸化 经氧化 氨化 磷经氧化 氨化 磷 酸化 转脒基和去酸化 转脒基和去 磷酸化磷酸化 含有一个胍含有一个胍 基的中间物基的中间物 含有两个胍含有两个胍 基的链霉胍基的链霉胍 重复上述过程重复上述过程 GlnGln ATPATP ArgArg 酮戊二酰胺酮戊二酰胺 ADPADP OrgOrg AlaAla ATPATP ArgArg PyrPyr ADPADP OrgOrg 链链 霉霉 胍胍 的的 生生 物物 合合 成成 过过 程程 链霉糖的生物合成过程链霉糖的生物合成过程 葡萄糖葡萄糖 活化活化 脱氧腺苷二磷酸脱氧腺苷二磷酸 dTDPdTDP dTDPdTDP 葡萄糖葡萄糖脱氧酮糖中间体脱氧酮糖中间体 氧化脱水氧化脱水 二氢链霉糖二氢链霉糖 分子重排分子重排 氧化氧化 二氢链霉糖二氢链霉糖 链霉糖链霉糖 N 甲基 L 葡萄糖胺的生物合成 葡萄糖6 pi 葡萄糖6 Pi 果糖6 Pi 葡萄糖胺 L 6 Pi 葡萄糖胺L 葡萄糖胺N 甲基 L 葡萄糖胺 磷酸化异构化氨化 Glu 酮戊二酸 差向异构化去磷酸化甲基化 SAM 二 几种抗生素的生物合成 三 大环内酯类抗生素 红霉素 大环内酯类抗生素是以一个大环内酯环为母核 以糖苷键与1 3个糖配基连接的抗生素 有多烯型和非多烯型两种 通常所说的大环 内酯类抗生素即指后者 非多烯型内酯环常 为12 14 16或17元环 取代性高 自 1950年来已发现100余种 如红霉素 麦迪 霉素 螺旋霉素等 抑菌谱为多数G 菌和部 分G 菌 某些种类对螺旋体 支原体 衣原 体 立克次氏体 大型病毒和原虫有效 大 环内酯类抗生素抑菌 二 几种抗生素的生物合成 机制也是干扰细菌蛋白质的合成 具体是抑制 核糖体在mRNA上的移位 大环内酯类抗生 素也主要由各种链霉菌产生 多烯大环内酯类抗生素与前述完全不同 其内 酯环为26 28元环 内有数目不等的共轭双 键 主要抑制酵母 霉菌等真菌 抑菌机制 为干扰细胞膜固醇的合成从而影响细胞膜的 透性 已发现100余种 如制霉素 两性霉 素等 二 几种抗生素的生物合成 三 大环内酯类抗生素 红霉素 l红霉素简介 红霉素是1952年由麦考尔等发现的由红霉 素链霉菌产生的14元大环内酯类抗生素 由 红霉内酯环 红霉糖和红霉糖胺组成 有多 种组分 其抗菌谱与青霉素类似但抗菌力不 及青霉素 抑菌机制是与核糖核蛋白体的 50S亚单位相结合 抑制肽酰基转移酶 影 响核糖核蛋白体的移位过程 妨碍肽链增长 抑制细菌蛋白质的合成 系抑菌剂 二 几种抗生素的生物合成 三 大环内酯类抗生素 红霉素 l红霉素的化学结构 图图3 9 3 9 红霉素化学结构红霉素化学结构 二 几种抗生素的生物合成 三 大环内酯类抗生素 红霉素 l红霉素的生物合成过程 包括红霉内酯环的合成 红霉糖及红霉糖胺 的合成和侧链修饰三部分 丙酰丙酰CoACoA C C 2121聚酮体 聚酮体 甲基丙二酰甲基丙二酰CoACoA6 6 HH 2 2 OOCOCO 2 2 6 6 6 6 末端酮基还原末端酮基还原 内酯合成酶内酯合成酶脱水酯化闭环脱水酯化闭环 脱氧红霉内酯环脱氧红霉内酯环 红霉内酯环红霉内酯环 6 6次重复缩合次重复缩合 丙酸丙酸脂肪酸脂肪酸 降解降解 丙酰磷酸丙酰磷酸 转酰基反应转酰基反应 丙酰丙酰CoACoA 磷酸化磷酸化 羧化反应羧化反应 红霉内酯环的生物合成的生物合成 丙酸激酶丙酸激酶 红霉糖和红霉糖胺的生物合成红霉糖和红霉糖胺的生物合成 葡萄糖葡萄糖 TDPTDP 活化活化 TDP TDP 葡萄糖葡萄糖 经脱水 烯醇化 酮化经脱水 烯醇化 酮化 甲基化 还原 甲基化 还原5 5步反步反 应应 SAMSAM 红霉糖红霉糖 经氨基经氨基 化和分化和分 子重排子重排 红霉糖胺红霉糖胺 GluGlu TDPTDP 红霉素合成中的侧链修饰红霉素合成中的侧链修饰 去氧红霉内酯去氧红霉内酯红霉内酯环红霉内酯环红霉糖苷红霉内酯红霉糖苷红霉内酯 红霉糖红霉糖 红霉素红霉素D D 红霉糖胺红霉糖胺 红霉素红霉素C C红霉素红霉素A A红霉素红霉素E E 红霉素红霉素B B 羟基化羟基化甲基化甲基化内酯环化内酯环化 甲基化甲基化羟基化羟基化 二 几种抗生素的生物合成 四 四环素类抗生素 四环素 四环素类抗生素是以四骈苯为母核的一类抗生 素 由链霉菌产生 50年代左右开始研究 目前已发现数百种 如四环素 土霉素 金 霉素等 四环素类抗生素是一类广谱型抗生 素 对某些立克次氏体 大型病毒和某些原 虫有一定抑制作用 其抑菌机制在于与核糖 体30s亚基结合阻止tRNA参与反应从而抑制 细菌蛋白质合成 四环类抗生素会造成胃肠 道不良反应 并会影响骨骼和牙齿的发育 二 几种抗生素的生物合成 四 四环素类抗生素 四环素 l四环素简介 为一类应用较早的四环类抗生素 对很多 G 菌和G 菌以及四体 阿米巴虫等均有抑杀 作用 但对绿脓杆菌 伤寒杆菌 结核杆菌 真菌等无效 由于其抑菌能力在四环类抗 生素中排位靠后 近年来已被多西环素 强力 霉素 等取代 二 几种抗生素的生物合成 四 四环素类抗生素 四环素 l四环素的生物合成过程 四环素的生物合成过程比较复杂 涉及70 多种中间物和300余步反应 有些现在还没 有搞清楚 但总的来说可以分成三个部分 一是前体苯骈体的合成 二是该前体经过多 步复杂修饰反应合成该类抗生素共同中间体 脱氢四环素 三是由脱氢四环素合成各种四 环类抗生素 前体苯骈体的合成前体苯骈体的合成 脱氢四环素及金霉素 土霉素和四环素的合成脱氢四环素及金霉素 土霉素和四环素的合成 前体苯骈体前体苯骈体 复杂反应复杂反应 脱氢四环素 二 几种抗生素的生物合成 五 其他抗生素 除了前述的4种主要抗生素外 目前临床应用 的抗生素还包括环桥类抗生素 利福霉素 蒽环类抗生素 阿克拉霉素 氨基糖苷类抗 生素 林可霉素 以及多肽类抗生素 短杆菌肽 多粘菌素 缬氨霉素 以及为数不少的农牧 用抗生素 三 抗生素发酵策略概述 l菌种遗传改造方面 l加强相应前体合成 l解除次级代谢中的反馈抑制 l非定向选育 l发酵条件控制方面 l添加前体物质 l控制磷酸盐浓度 刺激初级代谢 抑制次级代 谢 l控制葡萄糖等干扰碳源浓度 三 抗生素发酵策略概述 l控制快速利用的氮源的使用 l综合控制抗生素合成期的菌体生长速度 表表3 2 3 2 自然界中的典型自然界中的典型 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 类 别 常用药物 天然青霉素 耐青霉素酶青霉素 广谱青霉素 氨基青霉素 羧基青霉素 磺基青霉素 酰脲类 青霉素 主要作用于G 杆 菌的青霉素 青霉素 benzylpenicillin 青霉素V penicillin V 苯氧乙青霉素 phenecillin 苯唑西林 oxacillin 氯唑 西林 cloxacillin 双氯青霉素 dicloxacillin 氨苄西林 ampicillin 阿莫西林 amoxicillin 羧苄 西林 carbenicillin 替卡西林 ticarcillin 磺苄西林 sulbenicillin 呋苄 西林 furbenicillin 阿洛西林 azlocillin 美洛西林 mezlocillin 哌拉西林 piperacillin 美西林 mecillinam 匹美西林 pivmecillinam 替莫西林 temocillin 表3 3 常见青霉素药物 图图3 8 3 8 几种氨基环醇类抗生素的化学结构几种氨基环醇类抗生素的化学结构 链霉素 新霉素 庆大霉素 卡纳霉素 图3 9 氨基苷类抗菌作用机制 药物导致错误编码 5 3 mRNA 正常细菌细胞 起始密码子 50S亚基新合成的肽链 肽链释放 30S 亚基 5 3 mRNA 氨基苷类处理的细菌细胞 药物阻断起始复合物形成 药物阻断移位 药物阻断核糖体70S 解离及肽链释放 30S亚基 50S亚基 若干参与反应的物质若干参与反应的物质 CH2 CH2 CH2 NH2CH COOH NHC O NH2 L L 精氨酸精氨酸 CH2 CH2 CH2 NH2CH COOH L L 鸟氨酸鸟氨酸 NH2 S S 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 SAM SAM 31 d TDPd TDP 2 图图3 8 3 8 几种大环内酯类抗生素的化学结构几种大环内酯类抗生素的化学结构 红霉素 乙酰麦迪霉素 螺旋霉素 图图3 9 3 9 几种四环类抗生素的化学结构几种四环类抗生素的化学结构 链霉素链霉素 氯霉素氯霉素 利福霉素利福霉素 嘌呤霉素嘌呤霉素 红霉素红霉素 四环素四环素 赤霉素赤霉素 萜烯化合物萜烯化合物 异戊二烯异戊二烯 环丝氨酸环丝氨酸 丝氨酸丝氨酸 青霉素青霉素 缬氨酸缬氨酸 半胱氨酸半胱氨酸 氨基己二酸氨基己二酸 短杆菌肽短杆菌肽S S 缬氨霉素缬氨霉素
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