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抗菌药物及细菌耐药性课件

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抗菌 药物 细菌 耐药性 课件
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第六章第六章 细菌的耐药性细菌的耐药性 一一 抗菌药物概念 抗菌药物概念 1 抗菌药物 指对病原菌具有抑制或杀灭作用 用于预指对病原菌具有抑制或杀灭作用 用于预 防和治疗细菌性感染的药物 防和治疗细菌性感染的药物 包括抗生素包括抗生素 antibioticsantibiotics 和化学合成的药物 和化学合成的药物 2 抗生素 微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其 它特异病原微生物的产物 抗生素分子量小 低浓度就能它特异病原微生物的产物 抗生素分子量小 低浓度就能 发挥其生物活性 发挥其生物活性 有天然和人工半合成两类 有天然和人工半合成两类 第一节 抗菌药物的种类及其作用机制 二二 抗菌药物的种类 抗菌药物的种类 一 按抗菌药物化学结构和性质分类 一 按抗菌药物化学结构和性质分类 1 1 内酰胺类内酰胺类 lactam lactam 化学结构中含有化学结构中含有 内酰胺环的内酰胺环的 抗生素 抗生素 内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样 形成内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样 形成 了抗菌谱不同 临床药理学特性各异的多种不同了抗菌谱不同 临床药理学特性各异的多种不同 内酰胺内酰胺 抗生素 抗生素 包括 包括 青霉素青霉素 penicillinpenicillin 类 类 青霉素青霉素G G 甲氧西林等 甲氧西林等 头孢菌素头孢菌素 cephalosporincephalosporin 类 类 头孢唑啉等 头孢唑啉等 头霉素 头霉素 如头孢西丁 如头孢西丁 单环单环 内酰胺类 内酰胺类 如氨曲南 如氨曲南 碳青霉素烯类 碳青霉素烯类 亚胺培南与西司他丁合用称泰能 亚胺培南与西司他丁合用称泰能 内酰胺酶抑制剂 内酰胺酶抑制剂 如舒巴坦棒酸使酶失活 如舒巴坦棒酸使酶失活 2 2 大大环环环环内内酯类酯类酯类酯类 macrolidesmacrolides 红霉素 螺旋霉素等 红霉素 螺旋霉素等 3 3 氨基糖苷氨基糖苷类类类类 aminoglycosidesaminoglycosides 链霉素 庆大霉素链霉素 庆大霉素 4 4 四四环环环环素素类类类类 tetracyclinetetracycline 四环素 强力霉素等 四环素 强力霉素等 5 5 氯氯氯氯霉素霉素类类类类 chloramphenicchloramphenic 包括氯霉素 甲砜霉素 包括氯霉素 甲砜霉素 6 6 化学合成的抗菌化学合成的抗菌药药药药物物 磺胺类 磺胺类 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 SDSD 复方新诺明 复方新诺明 SMZcoSMZco 等 等 喹诺酮类 喹诺酮类 包括氟哌酸 环丙沙星等包括氟哌酸 环丙沙星等 7 7 其他其他 抗结核药物抗结核药物 利福平 异烟肼 乙胺丁醇 吡嗪酰胺等 利福平 异烟肼 乙胺丁醇 吡嗪酰胺等 多肽类抗生素多肽类抗生素 多粘菌素类 万古霉素 杆菌肽 林可霉素多粘菌素类 万古霉素 杆菌肽 林可霉素 和克林霉素等 和克林霉素等 二 按生物来源分类 二 按生物来源分类 1 1 细菌产生的抗生素细菌产生的抗生素 如多粘菌素和杆菌肽 如多粘菌素和杆菌肽 2 2 真菌产生的抗生素真菌产生的抗生素 如青霉素及头孢菌素如青霉素及头孢菌素等 等 3 3 放线菌产生的抗生素放线菌产生的抗生素 放线菌是生产抗生素的主要来源 其中链霉菌和小单孢放线菌是生产抗生素的主要来源 其中链霉菌和小单孢 菌产生的抗生素最多 常见的抗生素包括链霉素 卡那霉菌产生的抗生素最多 常见的抗生素包括链霉素 卡那霉 素 四环素 红霉素 两性霉素素 四环素 红霉素 两性霉素B B等 等 三三 抗菌药物的作用机制 抗菌药物的作用机制 表6 1 抗菌药物的主要作用部位 喹诺酮类林可霉素类 氨基糖苷类 酮康唑环丝氨酸 利福平红霉素制霉菌素杆菌肽 甲氧苄胺嘧啶四环素类两性霉素B万古霉素 磺胺药氯霉素多粘菌素类 内酰胺类 核酸合成细胞蛋白合成细胞膜渗透性细胞壁 内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的 转肽酶反应 阻止肽聚糖链的交叉连结 使细菌无法 形成坚韧的细胞壁 内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋 白 PBP 共价结合 该蛋白质是青霉素作用的主要 靶位 当PBPs与青霉素结合后 导致了肽聚糖合成受 阻 可以抑制转肽酶活性 使细菌的细胞壁形成受阻 细菌一旦失去细胞壁的保护作用 在相对低渗环 境中会变形 裂解而死亡 1 1 干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成 有两种机制 有两种机制 某些抗生素分子 如多粘菌素类 呈两极性 亲水端与 细胞膜蛋白质部分结合 亲脂端与细胞膜内磷脂结合 导致细菌胞膜裂开 胞内成分外漏 细菌死亡 两性霉素B和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类结合 酮康 唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物合成 均致细胞膜通透 性增加 细菌胞膜缺乏固醇类 故作用于真菌的药物对 细菌无效 2 2 损伤细胞膜的功能损伤细胞膜的功能 增加细胞膜的通透性增加细胞膜的通透性 氨基糖苷类氨基糖苷类 四环素类四环素类 氯霉素氯霉素 林可霉素类林可霉素类 大环内酯类大环内酯类 3 3 抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 抗生素可影响细菌蛋白质合成 作用部位抗生素可影响细菌蛋白质合成 作用部位 及作用时段各不相同 及作用时段各不相同 细菌蛋白质合成受阻 细菌蛋白质合成受阻 30S30S亚基抑制药亚基抑制药 50S50S亚基抑制药亚基抑制药 4 4 抑制核酸抑制核酸 DNA RNADNA RNA 合成 合成 喹诺酮类喹诺酮类 作用于作用于DNADNA旋转酶 抑制细菌繁殖 旋转酶 抑制细菌繁殖 利福平 利福平 RFPRFP 与依赖 与依赖DNADNA的的RNARNA多聚酶结合 抑制多聚酶结合 抑制mRNAmRNA的的 转录 转录 磺胺类药物磺胺类药物 与对氨基苯甲酸与对氨基苯甲酸 PABAPABA 的化学结构相似 的化学结构相似 竞争二氢叶酸合成酶 使二氢叶酸合成减少 影响核酸的竞争二氢叶酸合成酶 使二氢叶酸合成减少 影响核酸的 合成 抑制细菌繁殖 合成 抑制细菌繁殖 抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用 第二节 细菌的耐药机制 细菌耐药性 细菌耐药性 drug resistancedrug resistance 亦称抗药性 是指细菌对某抗菌药物 抗生素或消毒剂亦称抗药性 是指细菌对某抗菌药物 抗生素或消毒剂 的相对抵抗性 的相对抵抗性 耐药性的程度 耐药性的程度 用某药物对细菌的最小抑菌浓度 用某药物对细菌的最小抑菌浓度 MICMIC 表 表 示 示 临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓 度称为敏感 反之称为耐药 度称为敏感 反之称为耐药 一 细菌耐药性分类 遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐 药性 药性 v固有耐药性 intrinsic resistance 指细菌对 某些抗菌药物天然不敏感 亦称为天然耐药性 固有耐药性细菌的耐药基因来自亲代 存在于其染色体上 具有种属特异性 如肠道杆菌对青霉素的耐药 固有耐药性始终如一并可预测 抗菌药物对细菌起作用的首要条件是细菌必须具有该药物的 靶位 如 二性霉素B可与真菌细胞膜的固醇类结合 改变其 通透性 发挥抗真菌作用 细菌细胞膜则无固醇类 故对二性 霉素B具有固有耐药性 v获得耐药性 acquired resistance 1 1 获得耐药性概念获得耐药性概念 指细菌DNA的改变导致其获得了耐药性表 型 细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因 作用方式为 接合 转导或转化 正常情况下 在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌 药物有耐药性的菌株 这是获得耐药与固有耐药的重要区别 二 细菌耐药的遗传学机制 染色体突变 所有的细菌群体都会发生自发的随机突变 频率很低 其中有些突变赋予细菌耐药性 可传递的耐药性 耐药基因能在质粒 转座子和整合子等 可转移的遗传元件介导下进行传播 1 R质粒的转移 几乎所有致病菌均有耐药性质粒 可通过接合 转化的方式传递 环境中的抗生素又可间接促进耐药菌的存活 质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位 2 转座子介导的耐药性 转座子 Tn 带有耐药基因和插入序 列 实现菌间基因转移或交换 转移细菌的耐药性 3 整合子与多重耐药 整合子可捕获外源基因 同一类整合子 可携带不同的耐药基因盒 介导多重耐药 三 细菌耐药的生化机制 一 产生钝化酶使抗菌药物失效 一 产生钝化酶使抗菌药物失效 钝化酶是一类由耐药菌株产生的钝化酶是一类由耐药菌株产生的 具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶 它通过水解或修饰作用破坏抗生 具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶 它通过水解或修饰作用破坏抗生 素的结构使其失去活性素的结构使其失去活性 如分解青霉素的酶如分解青霉素的酶 内酰胺酶内酰胺酶 或改变氨基糖 或改变氨基糖 苷类抗生素结构的酶 苷类抗生素结构的酶 氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶 等 等 二 药物作用靶位的结构和数量改变 二 药物作用靶位的结构和数量改变 抗菌药不易与细菌结合抗菌药不易与细菌结合 细菌能改变抗生素作用靶位的结构和数量 导致与抗生素结合的有效 部位发生变异 影响与药物的结合 对抗生素不再敏感 如红霉素的靶位是 核糖体上50S亚基的L4和L12蛋白 当染色体上的某基因突变时 可使该蛋白 改变 红霉素失去靶位而耐药 三 抗菌药物的渗透障碍 药物不易进入菌体内 细菌细胞壁的障碍和 或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌 内部 到达作用靶位发挥抗菌效能 铜绿假单胞菌对抗生素的通透性比其他G 菌差是该菌对多种抗生素固 有耐药的主要原因之一 四 主动外排机制 药物被泵出菌体外 已发现数十种细菌已发现数十种细菌外膜上有外膜上有 特殊的药物主动外排系统特殊的药物主动外排系统 药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降 难以发 药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降 难以发 挥抗菌作用导致耐药 主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关 挥抗菌作用导致耐药 主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关 五 细菌自身代谢状态改变等 如呈休眠状态的细菌可对多种抗生素耐药如呈休眠状态的细菌可对多种抗生素耐药 1 合理使用抗菌药物 病人用药前应尽可能进行药敏试验 选择敏感的抗生素 掌握适当的剂量和疗程 联合用药以降低耐药性突变频率 但一种抗菌药物可以控制的感染 则不任意采用多种药物联合 严格根据适应症选用药物 病毒性感染和发烧原因不明者 除并发 细菌感染或病情严重者 不宜轻易采用抗生素 2 2 严格执行消毒隔离制度严格执行消毒隔离制度 隔离耐药菌感染患者 医务人员检查病人前严格洗手 定期检查医生 护士 护工带菌情况 第三节 细菌耐药性的防治 3 加强药政管理 加强细菌耐药性的检测 掌握本地区 本单位重要致病菌和抗菌 药物的耐药性变迁资料 及时提为临床供信息 必须规定抗菌药物凭处方供应 农牧业应尽量避免供临床应用的抗菌药物作为动物生长促进剂或 用于牲畜的治疗 以避免对医用抗菌药物产生耐药性 细菌耐药性一旦产生后 在停用有关药物一段时期后敏感性有可 能逐步恢复 让抗菌药物 轮休 4 研发新抗菌药物 根据细菌耐药性的机制研制对耐药菌有活性的新型抗菌药物 同时针对耐药菌产生的钝化酶 寻找有效的酶抑制剂 5 破坏耐药基因 通过破坏耐药基因可使细菌恢复对抗菌药物的敏感性 如 寻找质 粒消除剂 思考题 1 试解释耐药性 固有耐药性 获得耐药性 2 简述抗菌药物作用机制 3 简述细菌耐药性产生机制 4 简述控制细菌耐药性策略
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