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抗菌药物作用机制与细菌耐药性陈代杰课件

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抗菌 药物 作用 机制 细菌 耐药性 陈代杰 课件
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药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 抗菌药物作用机制 与细菌耐药性 陈代杰 上海医药工业研究院 上海来益生物药物研究中心 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 研究抗菌药物作用机制 和细菌耐药性的目的 n指导临床和非临床的合理用药 n开发新的更为有效的药物 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 产生细菌耐药性的主要原因 抗菌药物的滥用 导致对细菌产生巨大的选择 压力 selective pressure 使那些原来只 占极小比例的耐药菌 10 6 10 9 自发突变 频率 迅速繁殖 动物很可能是一个蓄积耐药细菌 并向人体 传递耐药细菌的储蓄库 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺类抗生素 作用机制及细菌耐药性 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰 胺类 抗生 素的 基本 结构 特征 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 细菌细胞壁结构 所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞 壁 细胞壁的主要功能是 保持细胞形态 以及保护细胞免受由于环境渗透压变化造成 的细胞溶解 传统地可以把细菌分为革兰阳 性菌 革兰阴性菌和耐酸菌三种 一 内酰胺类抗生素作用机制 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 细菌细胞壁结构 在这三种细菌的细胞壁中都具有肽聚 糖组分 其由N 乙酰胞壁酸 N acetylmuramic acid NAM 和N 葡萄 糖胺 N acetylglucosamine NAG NAM 和NAG紧密连接成线状 线与 线之间通过连接在NAM 和NAG上的内肽桥 的连接成片状 图 片与片的堆积成为细 胞壁的肽聚糖 图 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 肽聚糖片的形成 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 革兰阴性菌和革兰阳性菌的细胞表面 结构 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 肽聚糖的生物合成过程 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 革兰阴性菌的细胞表面结构 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 脂多糖的构成 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 耐酸菌的表面结构 耐酸菌 如铜绿假单胞菌合分支杆 菌 的肽聚糖层比较薄 其外膜结构也 与革兰阴性菌不同 由被称之为分支酸 的蜡脂组成 这种分支酸与aribanogalactan糖脂 可以调节合阻止某些药物或化学物质穿 过细胞壁 使细胞具有较高的抗性 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 耐酸菌的表面结构 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 三种不同细菌的细胞壁结构比较 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺类抗生素的作用机制 第一阶段 从Fleming观察到青霉素抑杀革兰 氏阳性细菌要比革兰氏阴性细菌列为有 效开始 至1945年观察到青霉素对细菌 的形态学的效应为止 人们得出的结论 是青霉素必定干扰了细菌细胞的表面结 构 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺类抗生素的作用机制 第二阶段 随着对细菌细胞壁的分离和粘肽组成的认 识开始 人们观察到在青霉素的作用下 细 菌细胞变成了球形 很类似受溶菌酶作用而 产生的原生质体 由此认为青霉素必定影响 了细胞壁的合成 Park及其同事则观察到受 抑制的葡萄球菌累积了尿核苷 推测这是由 于青霉素阻断了细菌细胞壁合成的某一步 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺类抗生素的作用机制 第三阶段 开始于1957年 人们阐明了粘肽的 结构及其生物合成 并确定青霉素是抑 制了粘肽生物合成的最后一步 转肽反应 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺类抗生素的作用机制 各种青霉素类 头孢菌素类和非典 型的 内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合 成的转肽反应而使两条聚糖链不能连接 成交链结构 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 交链系统酶促反应 DD 羧肽酶 DD 转肽酶 内肽酶 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 青霉素 A 和D 丙氨酰 D 丙氨酸 B 的立体模式 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺类抗生素的作用机制 近年来对细菌细胞膜进行了深入研 究 发现细菌的细胞膜上有特殊的蛋白 质分子 能与 内酰胺类抗生素结合 被称之为青霉素结合蛋白 Penicillin Bonding Proteins PBPs 它具有很 高的转肽酶和羟肽酶活力 是这类抗生 素抑制作用的靶蛋白 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 二 细菌对 内酰胺类抗生素 产生耐药性的作用机制 1 抗生素作用靶位PBPs亲和力发生改变 2 破坏 内酰胺类抗生素分子的 内酰胺酶 3 药物外排介导的耐药机制 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 由PBPs 介导的对 对 内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 具有嵌入结构的青霉素耐药脑膜炎双球菌PBP2的基因结构 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 有嵌入结构的7种不同国家和地区来源的青霉素 耐药脑膜炎球菌PBP2的基因结构 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 耐药菌名称PBPs改变情况 革 兰 阳 性 菌 枯草芽孢杆菌PBP2亲和力下降 产气夹膜梭菌PBP 亲和力下降 南非肺炎链球菌 PBP2a亲和力下降 新出现PBP2a 为高分子量PBP2a PBP2b丧失 PBP1a和PBP1b亲和力下降 美国肺炎链球菌 PBP1和PBP1亲和力下降 PBP2b含量降低 新出现PBP2 屎链球菌新出现缓慢反应的或可诱导的 PBPs S faurens同上 屎链球菌具有缓慢反应的PBPs 革 兰 阴 性 菌 奈瑟氏淋球菌PBP2亲和力降低 外膜蛋白缺 失 铜绿假单胞菌对所有PBPs的亲和力降低 大肠埃希氏菌 PBP3中的四个氨基酸被取代 亲和力降 低 嗜血流感菌PBP3a和PBP3b亲和力降低 一 些 内 酰 胺 抗 生 素 耐 药 性 细 菌 与 PBP s的 改 变 情 况 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺酶介导的对 内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 在耐药性革兰阳性菌如葡萄球菌中 的 内酰胺酶是以胞外酶的形式分泌至 胞外来破坏这类抗菌药物 或是细菌含 有的转肽酶不能与这类药物结合而产生 耐药性 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺酶介导的对 内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 在革兰阴性菌中 这类抗菌药物透 过细菌细胞外膜的孔蛋白进入细菌的周 质 而在细胞周质中的 内酰胺酶能够 破坏已经进入胞内的这类药物 致使药 物不能与PBPs结合而产生耐药性 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺酶介导的 对 内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 内酰胺酶既能够存在于革兰氏阳性菌也能 够存在于革兰氏阴性菌中 因而它对细菌的耐药 性似乎所作的贡献更大 由PBPs介导的细菌耐药性仅存在于革兰氏阳 性菌 因此 革兰氏阳性菌对 内酰胺类抗菌 药物的耐药性主要由 内酰胺酶和PBPs的亲和 力降低或产生新的PBPs所致 而革兰氏阴性菌对 内酰胺类抗菌药物的耐 药性主要由 内酰胺酶和细胞膜渗透性屏障 药物难以透过或极慢透过孔蛋白 所致 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺酶耐药性的发展 1 1940年首次在大肠埃希氏菌中确定 内酰 胺酶 随后这种酶在许多其它细菌中被检测 到 2 1944年明确了产生 内酰胺酶 青霉素酶 是金葡菌对青霉素耐药的机理 当时这种耐 药菌的产酶水平较低 但随着青霉素的广泛应 用 产酶水平和机率都随之增加 3 20世纪50年代末在医院分离到的大多数金葡 菌产生这种酶 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺酶耐药性的发展 1957年 随着青霉素母核6 APA被分离 出现了半合 成青霉素 内酰胺酶作为一种耐药机理具有了重要 意义 例如 广谱青霉素类 氨苄青霉素和羧苄青霉素以 及后来的羟氨苄青霉素和替卡西林 对金葡菌和肠杆菌 科的许多细菌产生的 内酰胺酶是不稳定的 这些产 生 内酰胺酶的菌株对这些广谱抗生素产生了耐药性 拟杆菌属也产生 内酰胺酶 对氨苄青霉素和羟 氨青霉素耐药 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺酶耐药性的发展 1 在1961年氨苄青霉素首次应用时 在英国医院分离的 大肠埃希氏菌耐药菌株占15 20 而近年来在医 院内和医院外这些耐药菌株已高达40 2 今天所产生的 内酰胺酶粘膜炎布兰汉氏球菌比十年 前更为常见 最近从各个不同国家分离出的这种耐药菌 的比例已从38 上升到78 3 另外 自半合成青霉素出现以来 过去 内酰胺酶呈阴 性的某些病原菌中也已出现了产生 内酰胺酶菌株 4 1974年 首次在流感嗜血杆菌中发现了产生 内酰胺 酶的耐药菌 5 1976年 第一次报告在淋球菌中有产生 内酰胺酶的 菌株 近来又在粪链球菌及脑膜炎双球菌中也出现了产 生 内酰胺酶的菌株 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺酶的作用特征 1 分布 内酰胺酶广泛分布于革兰氏阳性和阴性菌及 放线菌和分支杆菌中 它们既能在细菌壁外 也能在 细菌壁内起作用 2 存在形式 在革兰氏阳性细菌中 如金葡菌 这种酶分泌于 细胞外 即为胞外酶 使菌体细胞上的抗生素失去活 性 而在革兰氏阴性细菌中 内酰胺酶常存在于细 胞周质内 即为胞内酶 该处也有青霉素靶酶 在这 种情况下 抗生素在周质中被广泛灭活 而在细菌壁 外的灭活是微不足道的 在有些情况下 产生 内酰胺酶的遗传信息存在 于染色体中 而在另一些情况下则存在于质粒中 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺酶的作用特征 3 传递 质粒的复制可以很快地从一个细菌细 胞传递到另一个细菌细胞 这种传递不仅 可发生于同种细菌间 而且也可发生在不 同种细菌间甚至不同的属间 因此 就产 生了在不相关的细菌间耐药性散播的可 能性 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 内酰胺酶的分类 Richmond和Sykes分类法 表 这种分类系统的依据有3点 一是这种酶对不同 内酰胺类抗生素的水 解速度 二是对 内酰胺酶抑制剂的敏感度 三是这种酶的产生是由质粒介导的还是由 染色体介导的 由此可将 内酰胺酶分成如下5种类型 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 Richmond 2 当其A组分与50S 亚基结合后能够诱导 产生永久性即使A组分去除的构像变化 这种变化一直保持到核糖体解离至亚基 准备进入第二次循环 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 链阳性菌素可能的分子作用模式 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 细菌对MLS类抗生素产生 耐药性的作用机制 尽管MLS类抗生素的抗菌作用机制与其结构 特征基本无关 但细菌对这类抗生素产生耐药性 的作用机制是不同的 它包括 内在性耐药 intrinsic resistance 获得性耐药 acquired resistance 所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性 如许多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌 假单 孢菌和不动杆菌对MLS类抗生素的耐药似乎是由 于细胞外膜的渗透性所致 这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和 分子量大于500的MLS类抗生素进入胞内 细菌 的这种内在性耐药影响了所有的MLS类抗生素的 抗菌活性 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 葡萄球菌对MLS类抗生素产生耐药性 的三种作用机制 耐药药 机 制 基因 对对各种MLS类类 抗生素产产生耐药药性a Er y O l e M a c Li n CliSg B Sg A Sg 靶位 修 饰饰 ermb ermc R R S R R S R S R S R S R S S S s 药药物 钝钝 化 linA lsa saa s b h S S S S S S S S S R I S I s I S I S S R S R R S I R 主动动 转转 运 epAd msr A R R R R S S S S S S S Re S S S N D 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 细菌对红霉素产生耐药性的作用机制 影响红霉素在胞内的积累 大环内酯的 外排机制 破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用 改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作 用位点 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素 产生的耐药性 革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过 量表达外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用 外排泵是一种运输蛋白 用于将有毒物质 包括临床上所用的抗生素 排出细胞外 当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞 外的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时 胞内的红霉素浓度就会降低 于是大部分核糖体 因没有红霉素的结合而继续合成蛋白 细胞也就 能在存在红霉素的环境中存活下来 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 外 排 机 制 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 外排机制 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 钝化 酶机 制介 导的 细菌 对大 环内 酯类 抗生 素产 生的 耐药 性 细细菌名称被钝钝化的 抗生 素 钝钝化酶名称基因定位基因 名 称 金黄色葡萄球菌SA SB L L SA O 酰酰基转转移酶 SB 水解酶 ND L O 核苷酰转酰转移酶 pIP524 pIP524 ND pIP856 saa sbh LinA 人葡萄球菌MND pIP860 溶血葡萄球菌 L L O 核苷酰转酰转移酶pIP855LinA 乳房链链球菌L L O 核苷酰转酰转移酶NDLinA 屎链链球菌SANDpIP815 乳酸杆菌属M SA ML MS MLS ND ND ND 产产气荚荚膜梭状 芽孢孢杆菌 SNDND 链链霉菌M L L ND 3 L O 磷酸转转移酶 3 L O 核苷酰转酰转移酶 ND ND ND 假单孢单孢菌MNDND 大肠肠艾希氏菌M M M 红红霉素I型酯酯酶 红红霉素II型酯酯酶 大环环内酯酯2 磷酸转转移酶 pIP1100 pIP1527 ND ereA ereB 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 红霉素 酯酶的 作用机 制 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 核糖体改变或修饰机制介导的细菌 对大环内酯类抗生素产生的耐药性 抗性细菌第三个产生耐药性的途径 就是改造或修饰核糖体上的红霉素作用 位点 也就是通过直接作用核糖体上的 红霉素作用位点来影响红霉素抗菌作用 这种直接作用方式既可以通过突变作 用位点的碱基及蛋白来完成 也可以通 过产生一种抗性短肽直接将红霉素从核 糖体的结合位点上替代下来 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 核糖体大亚基的23SrRNA 碱基突变产生的抗性 核糖体大亚基的23 SrRNA 碱基突变引 起红霉素耐药性的报道很多 主要集中在结构 域 和结构域V两个位置上发生突变 结构域V 的碱基突变主要在G2057 A2058 A2059 C2611位置上 由于G2057 C2611碱基 对既能稳定核糖体23S rRNA的三级结构 又 是红霉素在结构域上的结合位点 所以由G2057 C2611碱基突变引起的 2057 2611碱基对破坏能导致组成型核糖体 变化 造成红霉素对核糖体亲和力降低 从而 产生红霉素抗性 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 肽酰转移酶环结构 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 肽酰转移酶环及邻近碱基的改变对抗生素敏感性的影响 碱基发发生改变变的位点及种类类微生物名称对对抗生素敏感性的影响 C2611U C2611U C2611G C2611G C2611G 大肠肠艾希氏菌 Chlamydomonas reinhardtii 酿酿酒酵母 Chlamydomonas moewusei Chlamydomonas reinhardtii Eryr Linr Sgbr Eryr Clnr Eryr Spir Eryr Eryr Clnr G2032A G2032A G2032U G2032C Nicotiana pltonbaginafolia 大肠肠艾希氏菌 大肠肠艾希氏菌 大肠肠艾希氏菌 Linr Eryhs Clnr Camr Eryhs Clns Camr Eryhs Clns Cams G2057A G2057A Chlamydomonas reinhardtii 大肠肠艾希氏菌 Eryr Lins Clns Eryr Camr A2058G A2058G A2058G A2058G A2058G A2058C A2058U A2058U Chlamydomonas reinhardtii 大肠肠艾希氏菌 Nicotiana pltonbaginafolia 酿酿酒酵母 intracellulare 分支杆菌 intracellulare 分支杆菌 大肠肠艾希氏菌 intracellulare 分支杆菌 Eryr Linr Camr Eryr Linr Eryr Clar Clar Eryr Clar 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 A2059GNicotiana pltonbaginaf olia Linr A2062Chalobiton嗜盐盐菌Camr G2447C G2447A Honia sapiens 酿酿酒酵母 Anir Camr A2451UMusmucseulusCamr C2452A C2452A C2452U C2452U C2452U Honia sapiens Honia sapiens Musmucseulus Sulfolobus acidoculdari us Tetrahymena thermophila Camr Camr Camr Camr Carr Celr Anir A2453CHalobiton嗜盐盐菌Anir A2503C A2503C 大肠肠艾希氏菌 酿酿酒酵母 Camr Camr U2504C U2504A U2503C Honia sapiens Honia sapiens Musmucseulus Camr Camr Camr 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就甲基转移酶Erm家族催化的A2058 甲基化引起的抗性 最广泛的红霉素抗性产生及传播的 机制是通过在A2058的N6上单甲基和双 甲基化来降低红霉素与RNA的亲和力而产 生抗性 这个修饰是由S 腺苷 L 甲硫氨酸 AdoMet 依赖的甲基转移酶Erm家族 催化的 Erm家族成员的序列具有24 6 85 的同源性 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 甲基转移酶Erm家族催化的A2058 甲基化引起的抗性 Erm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗 性的主要原因 金黄色葡萄球菌主要靠 ermA ermB ermC及ermF这四个基因 的产物来甲基化修饰碱基而得到红霉素抗性的 这些红霉素抗性菌株可以分成两种类型 一类是组成型抗性菌株 其能在超过 100 g mL的红霉素浓度下生长 另一类是诱导型抗性菌株 能在亚抑制单 位的抗生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成 抗性 这种诱导调节的作用机制可以用图来解 释 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 红霉素产生的诱导耐药性机制 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就基因微生物来源 ermA金黄色葡萄球菌 emAM血链链球菌 ermB金黄色葡萄球菌 ermBC大肠肠艾希氏菌 ermB类类粪链粪链 球菌 ermC金黄色葡萄球菌 ermCD白喉棒壮杆菌 ermD地衣型芽孢孢杆菌 ermE红红霉糖多孢孢菌 ermF脆弱拟拟杆菌 ermFS脆弱拟拟杆菌 ermFU脆弱拟拟杆菌 ermG芽孢孢杆菌 ermGTreuteri乳酸杆菌 ermIM枯草杆菌 ermJ炭疽杆菌 ermK地衣型芽孢孢杆菌 ermM表皮葡萄球菌 ermP产产气荚荚膜梭状芽孢孢杆菌 ermQ产产气荚荚膜梭状芽孢孢杆菌 ermR ermA AR 藤黄节节杆菌 ermSF费费氏链链霉菌 ermTR酿脓链酿脓链 球菌 ermZ艰难艰难 梭菌 不 同 微 生 物 来 源 的 甲 基 化 酶 的 基 因 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性 核糖体蛋白质L4和L22突变能引起红霉素抗性 在大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发 现这一现象 对L4和L22蛋白突变所引起的抗性机 制的解释是 一是结合在23S rRNA 结构域 I上的L4和 L22突变会造成整个23S rRNA的整体结构变化 从而影响了红霉素作用的其它靶位点与红霉素的结 合 二是L4和L22突变降低了红霉素与核糖体的结 合作用 因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上 L4和L22形成的狭小门防位置 而促使肽链无法进 入才抑制蛋白合成的 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 抗性短肽所引起的抗性 近来发现了一种新的红霉素抗性机 制 是通过一些特殊的短肽与核糖体相互 作用而产生的 在大肠埃希氏菌中一些 23S rRNA片段 均包含碱基1233 1348 的过量表达能导致产生红霉素抗 性的现象 这些片段称为E RNA 经缺失 分析发现其实只需有小片段 碱基1235 1268 的表达就足以提供红霉素的抗 性了 这个片段称为E RNA34 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制 对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡 萄球菌中发现 其仅对链阳性菌素A组分产生耐 药性 葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素A产 生耐药性的基因如 编码酰基转移酶的vat A vat B 和vat C 编码涉及到外泵系统的ATP结 合蛋白的vga A 和vga B 在肠球菌中 粪肠球菌对链阳性菌素A和 B表现为天然抗性 而分离的大多数屎肠球菌对 其是敏感的 在对链阳性菌素A和B产生耐药性的 粪肠球菌中分离到了satA和satG两个编码酰基转 移酶的基因 现在已经分别重新命名为vat D 和 vat E 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 链阳性菌素A衍生物达福霉素被钝化酶 酰化酶 修饰的位点 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 链阳性菌素B衍生物喹奴普丁被钝化酶 裂合酶 修饰的作用位点 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 Vgb裂合酶最小底物的结构 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制 在这两种细菌中 通过钝化酶的 作用使抗生素分子中的 位核苷酰化成 为4 5 核糖核苷 林可霉素或氯林可 霉素 如图所示 这与在链霉菌中发 现的钝化机制不同 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 三 新型大环内酯类抗生素 的研究开发 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 罗红霉素 地红霉素 克拉红霉素 氟红霉素 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 阿齐红霉素罗他霉素 乙酰麦迪霉素 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 品名化学结结构抗菌谱谱临临床药药理 罗红罗红霉素 RXM 14元环环C 9肟肟衍生物与EM近似血峰浓浓度高 消除半衰期 12 h 组织组织渗透性好 地红红霉素 DRM 14元环环C 9 11恶嗪恶嗪 衍生物 与EM近似组织浓组织浓 度高且持久 血药药 浓浓度低但半衰期长长 克拉红红霉素 CAM 14元环环6 O 甲基衍生 物 抗革兰兰阴性菌及军团军团 菌 血药浓药浓度与组织浓组织浓 度均高 氟红红霉素 FUM 14元环环8 氟基衍生物与EM近似组织浓组织浓 度较较高 血中半衰 期8h 阿齐红齐红霉素 AZM 15元环环C 9 叔胺衍 生物 抗革兰兰阴性菌组织浓组织浓 度明显显高于血药浓药浓 度且持久 胞内浓浓度 高 罗罗他霉素 RKM 16元环环3 酯酯衍生 物 抗军团军团菌 支原体和 部分耐EM葡球菌 组织浓组织浓 度高于血药浓药浓度 胞内浓浓度高 米欧卡霉素 MOM 乙酰酰麦迪霉素 16元环环3 酯酯衍生 物 与RKM近似血药浓药浓度及半衰期均优优于 母体化合物麦迪霉素 新大环内酯抗生素特征比较 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 抗菌药药物名称试验浓试验浓 度范围围 g ml MIC g ml 范围围50 90 二甲胺四环环素0 0078 80 062 0 250 1250 25 红红霉素0 00024 0 25 0 0019 0 0078 0 00390 0078 甲红红霉素0 00024 0 25 0 00048 0 0039 0 00190 0019 罗红罗红 霉素0 00024 0 25 0 0019 0 0078 0 00390 0078 阿齐齐霉素0 00003 0 031 0 00006 0 00048 0 000240 00048 交沙霉素0 00024 0 25 0 0019 0 0313 0 00780 0156 左氧氟沙星0 0078 80 125 0 50 250 25 泰莱霉素0 00003 0 031 0 00024 0 0019 0 000970 00097 泰莱霉素和其它一些抗菌药物的抗肺炎支原体活性比较 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 泰莱霉素的化学结构 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传
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