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免疫学免疫复合物

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免疫学 免疫 复合物
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补体系统 Complement System antigen bacteria antiserum to the bacterium normal human Guinea pig serum results fresholdfreshagglutinationlysis Vibrio cholerae Vibrio cholerae Vibrio cholerae 霍乱弧菌溶菌试验试验1895 Bordet 新鲜血清中存在的成分 不具抗原特异性 辅助抗体介导 的溶菌作用 补体系统 b 补体系统的基本特点 1 由血清 组织液和细胞膜表面的补体 补体受体和补体调节蛋白 组成 血浆补体成分不耐热 56 C加热30分钟即被灭活 2 约90 的血浆补体成分由肝合成 少数由肝以外的细胞如单核 巨 噬细胞合成 组织损伤急性期或炎症 补体产生增多 促炎细胞 因子如IFN g IL 1 TNF a IL 6等可刺激补体基因表达 3 生物级联反应体系 本质是连续酶促反应 4 反应体系受到严密调控 补体反应中间产物含量低 半衰期短 易被多种补体调节蛋白抑制或灭活 5 是固有免疫系统的重要组成部分 直接裂解进入机体的病原微生 物 促进死亡细胞或异常自身细胞的清除 调节固有免疫细胞的 功能 调节适应性免疫应答 6 既可介导生理功能 免疫自稳 器官修复再生 神经保护 又 能介导病理损伤 激活补体系统的关键步骤 C3转化酶 C3 convertase 和 C5转化酶 C5 convertase 的生成 三条途径 经典途径 classical pathway MBP途径 MBP pathway 替代途径 alternative pathway 替代途径是最古老的补体激活方式 在感染早期 即可发挥重要的免疫防御作用 激活过程可分为识别阶段 活化阶段和膜攻击三个阶段 补体的激活途径 经典途径替代途径MBP途径 识别 活化 膜攻击 补体激活的经典途径 Classical pathway of complement activation 由免疫复合物中的抗体分子结结合C1q后依次激活C1 C4 C2 C3 C5 随后结结合C6 C7 C8 C9 形成3个转转化酶 C1酶 C3转转化酶C4b2b C5转转化酶C4b2b3b 产产生3个过过敏毒素 Anaphylatoxin C3a C4a C5a 受补补体调节调节 蛋白的调调控 C1 Inhibitor C1INH C4BP H因 子 I因子 CR1等 1个C1q 2个C1r和2个C1s分子借Ca2 连接而成的C1复合物 其中 C1q具有识别Ig分子作用 C1r和C1s具丝氨酸蛋白酶活性 C1q为18条肽链组成的六聚体 髓系来源的白细胞合成 受体和识别 的分子包括cC1qR gC1qR a2 1 IgG和IgM 磷脂酰丝氨酸 逆转录 病毒的外壳蛋白 细菌脂多糖 孔蛋白 淀粉样纤维 凋亡细胞 C 反应蛋白 CRP 五聚环蛋白 PTX3 朊蛋白 PrP dsDNA等 功能包括启动经典途径的补体活化 趋化和辅助趋化 促进凋亡细胞 清除 影响免疫细胞的分化和功能 识别阶段 抗原抗体结合 抗体发生构型改变 使Fc段补体结合部位 IgG的CH2和IgM的CH3结构域 暴露 C1q与之结合 C1的活化需要与至少2个IgG或IgM结合 并需Ca2 的存在 两个以上C1q头部被免疫复合物中IgM或IgG的Fc段结合后 C1q 6个亚单位的构象即发生改变 暴露C1r的蛋白水解酶活性 部位 C1r酶解并活化丝氨酸蛋白酶C1s 活化阶段 活化的C1s依次酶解C4 C2 形成具有酶活性的 C3 convertase C4b2b C3转化酶C4b与靶细胞膜形成 酰胺键或酯键 C3a为过敏毒素 C3b结合于细胞膜表面 促进C3转化酶的进一步生成 并 调理吞噬 酶解C3 形成C5转转化酶 C4b2b3b 裂解C5 C5a为过敏毒素 C5b启动膜攻击阶段 补体激活的MBP MBL 途径 MBP pathway of complement activation 感染早期 巨噬细细胞产产生TNF a IL 1和IL 6等促炎细细胞因子 诱导诱导 肝细细胞 产产生急性期反应应蛋白 其中甘露聚糖结结合蛋白 MBP 和C反应应蛋白 CRP 可激活补补体 MBP属于模式识别识别 受体中的C型凝集素受体家族 识别识别 和结结合病原体微生 物表面的甘露糖 N 乙酰酰葡萄糖 葡萄糖和岩藻糖等碳水化合物以及IgA 纤维纤维 胶原素Ficolin存在于血清中 识别识别 N 乙酰酰半乳糖胺 GalNAc N 乙酰酰 氨基葡萄糖 GlcNAc LPS 脂磷壁酸 elastin DNA CRP PTX3 纤纤 维维蛋白原 M ficolin表达于单单核和粒细细胞表面 调调理吞噬 Ficolin MBP与细菌甘露糖苷结合 导致MBP相关的丝氨酸蛋白酶 MBL associated serine protease MASP 1 MASP 2 活化 活化的MASP 2裂解C4和C2 激活的MASP1直接裂解C3生成C3b 参与并加强替代 途径的正反馈环馈环 路 补体激活的MBP MBL 途径 补体激活的替代途径 Alternative pathway 由C3 B因子 D因子和P因子参与的激活过程 特点 需要固相表面粘附活化C3的自发裂解产物C3b 无特异性 快速 可区分自我与非我 若C3b沉积于自身细胞表面 可被补体调 节蛋白 如衰变加速因子 灭活 若与缺乏调节蛋白的微生物 表面结合 则激活级联反应 存在C3活化的正反馈调节环路 是补体系统的重要放大机制 激活分子 细菌 病毒 内毒素 酵母多糖 葡聚糖 凝聚的IgA 和IgG4等 为补体活化提供固相平台 促进活化 不依赖特异性抗 体的形成 在感染早期为机体提供有效的防御机制 补体激活的替代途径 Alternative pathway 少数C3分子在生理条件下自发裂解为C3a和C3b C3b在液相中 易失活 只有结合于固相表面如细菌 酵母多糖 葡聚糖等才能 避免淬灭 血清中的D因子将与C3b结合的B因子裂解 其中具 有酶活性的Bb片段附着于C3b 形成C3转化酶C3bBb 备解素 Poperdin P因子 与C3bBb复合物结合后使之稳定 C3转化酶的 IgG抗体C3肾炎因子 C3Nef C3 nephritic factor 也能增加转化酶的半衰期 C3bBbP将更多的C3分子水解为C3a和C3b 形成依赖于C3b的正反馈环路 以C3为中心的正反馈环 Amplification Loop C5转化酶 C3bnBb 结合于固相表面的C3b与C5分子结合形成C3bC5复合物 C5转 化酶将该复合物中的C5裂解为C5a和C5b C5b参与启动补体活 化的膜攻击阶段 C5a发挥炎症介质作用 并能诱导树突细胞功 能成熟 调控T细胞分化 调控细胞凋亡 补体应答的效应阶段 膜攻击阶段 攻膜单位 membrane attack complexes MAC 结合于细胞膜上的C5b 8促进C9聚合 形成C5b6789n复合物 MAC通过破坏磷脂双层形成渗漏斑或形成穿膜的亲水性孔道 导 致细胞崩解 Target cell C5b 8复合物 与12 15个C9分子联结成C5b 9 MAC 电镜 下C9多聚体为中空的多聚C9 poly C9 插入靶细胞的脂质双层膜 形成内径为10 nm小孔 离子和小分子自由进出细胞膜 a bb 1 激活物和起始步骤 2 激活过程对抗体的依赖性 3 C3和C5转化酶 4 正反馈放大环 5 终末反应过程 三条补体激活途径的比较 1 补体的固有成分 存在于体液中 参与补体活化级联 反应 经典激活途径 C1q C1r C1s C2 C9 甘露聚糖结合凝集素激活途径 甘露聚糖结结合蛋白 MBP 纤维胶原素 Ficolin MBP相关丝丝氨酸蛋白酶 MASP 旁路激活途径 B因子 D因子等 补体系统的组成 1 经典激活途径和终末成分 C1 C9 2 旁路途径成分 B D H I P因子 3 裂解产物组成具有酶活性的复合物 C1 C4b2b 4 活化过程中酶解形成的多肽片段 C3a C3b 小片段 为 a 大片段为 b C3d C3dg 5 被灭活的补体片段 iC3b 补体成分的命名规律 补体固有成分活化后的裂解片段 血清浓度最高 功能最为重要的分子之一 裂解片段可与CR1 CR2 CR3 CR4和C5aR结合 C3分子 补体系统的组成 2 补体调节蛋白 以可溶性或膜结合形式存在的具有调节 某些补体活化作用的分子 C1抑制物 C1INH C4结合蛋白 C4BP C8结合蛋白 衰 变加速因子 DAF CD55 膜辅助蛋白 MCP CD46 膜反应性 溶解抑制物 CD59 I因子 H因子 P因子 纤粘蛋白 Sp40 40 羧肽酶N H因子样蛋白1 FHL1 H因子相关蛋白 CFHR1 sMAP MAP 1 clusterin carboxypeptidase N等 3 补体受体 complement receptor CR 与补体活化过 程中形成的某些活性片段相结合并介导多种生物学效应的 膜分子 CR1 CR4 C3aR C5aR C5L2 C1qR SIGNR1和 CRIg等 补体系统的组成 补体激活过程中生成的多种补体裂解片段与细胞膜表面的 相应受体结合 参与机体免疫防御 维护内环境稳定以及 作为连接固有免疫和适应性免疫的桥梁发挥重要作用 补体受体种类和表达的细胞 补补体受体 CR1 CD35 C3b C4b iC3b C3c 表达 红细红细 胞 中性粒细细胞 单单核巨噬细细胞 B细细胞 部分T细细胞 NK 细细胞 肾肾小球囊细细胞 功能 1 抑制补补体活化 CR1与C3b或C4b结结合 促进进I因子对对C3b和C4b的 裂解 2 清除免疫复合物 带带有C3b的免疫复合物与红细红细 胞的CR1结结合后 可随血流到肝脏脏 在那里被清除 或者促进进吞噬细细胞对对免疫复合物 的吞噬作用 在系统统性红红斑狼疮疮病人 可出现红细现红细 胞表面先天性和 后天性的CR1数量减少 与其发发病有密切关系 3 免疫调节调节 辅辅助B细细胞活化 4 调调理作用 中性粒细细胞和单单核 巨噬细细胞上的CR1 可与结结合在细细菌 或病毒上的C3b结结合 促进进吞噬细细胞的吞噬作用 CR2 CD21 C3d C3dg iC3b EBV 表达 成熟B和树树突状细细胞 某些单单核细细胞 NK细细胞和胸腺细细 胞也表达少量CR2 功能和应应用 1 调节调节 免疫应应答 促进进B细细胞分化 增殖 记忆记忆 和抗体产产生 CR2缺陷小鼠B细细胞数量减少 FDC捕捉被补补体裂解片段致 敏的外来抗原 呈递给递给 B细细胞 2 介导导EBV感染 引起鼻咽癌 3 C3d Ag融合蛋白与CR2结结合 提高免疫原性 促进进抗体的产产 生 CD19 CD21 CD81信号复合物 CR3 CD11b CD18 iC3b LPS 表达 中性粒细细胞 单单核巨噬细细胞 嗜酸性粒细细胞 NK细细胞 B细细胞和细细胞毒性T细细胞 功能 1 细细胞粘附 2 增强吞噬细细胞的功能 CR3缺陷出现现反复细细菌感染 3 促进进NK细细胞的杀伤杀伤 能力 4 免疫调节调节 抑制炎症 CR4 CD11c CD18 iC3b C3d C3dg 表达 中性粒细细胞 单单核巨噬细细胞 血小板 功能 细细胞粘附 参与细细胞的活化和增殖过过程 C3aR 表达 平滑肌细细胞 肥大细细胞 中性粒细细胞 单单核巨噬细细胞 嗜酸性粒 细细胞 血小板和某些T细细胞亚亚群 功能 介导导肥大细细胞分泌血管活性胺类类介质质 介导导巨噬细细胞分泌IL 1 调节调节 前列腺素和5羟羟色胺的产产生 抑制抗体应应答 C5aR CD88 表达 肥大细细胞 中性粒细细胞 单单核巨噬细细胞 血小板 静止和活化T 细细胞 支气管和肺泡上皮细细胞 血管内皮细细胞 肝脏脏Kupffer细细胞 星状 细细胞 星形胶质细质细 胞 小胶质细质细 胞 海马马神经经元细细胞和成神经细经细 胞 功能 趋趋化作用 过过敏毒素 致痉痉作用 粘附细细胞 免疫调节调节 神经营经营 养和保护护作用 C1q受体 cC1qR gC1qR C1qRO2 a2 1 磷脂酰丝氨酸 CD91 93 C1q 表达 吞噬细胞 功能 调理吞噬 促进氧自由基产生 增强细胞介导的细胞毒作用 趋化和辅助趋化 调节免疫细胞的分化和功能 C4b2bC4b2b 膜型和可溶型补体调节蛋白 可与C1r C1s和MASP以共价键结合成稳定的复合物 使它 们失去酶解C4和C2的能力 C1抑制因子 C1 INH I 因子 丝氨酸蛋白酶 裂解C4b和C3b 抑制C3 C5转化酶形成 C4结合蛋白 C4BP 和CR1 与C4b结合 抑制C4b与C2结合 作为辅 助因子 促进I 因子对C4b C3b水解作用 替代C2与C4b结合 C4b2b的调控 衰变加速因子 DAF CD55 抑制C4b2b形成 促进C3bBb中Bb与 C3b的解离 膜辅助蛋白 MCP CD46 促进I因子裂解C4b和C3b H 因子 与B因子 Bb及C5竞争性结合C3b 抑制转化酶和C3b5b形成 辅助 I 因子酶解C3b 调控替代途径C3转化酶和C5转化酶 H因子必须与膜表面的唾液酸或带负电荷的多糖类结合才能发挥其灭活 C3b的作用 哺乳动物细胞膜表面有唾液酸糖蛋白 大多数微生物表面没有丰富的唾液酸 大肠杆菌K1菌株带有丰富唾液酸 可逃避补体攻击 是新生儿严重腹泻 的常见病因之一 H因子缺陷或基因突变可导致溶血性尿毒症 Hemolytic Uremic Syndrome HUS 系统性红斑狼疮 膜增生性肾小球肾炎 老年性黄斑等疾病 CD59 即膜反应性溶解抑制物 MIRL 结合C5b67 干扰 C5b678生成 结合C9 阻断MAC形成 C8结合蛋白 C8bp 阻断MAC组装 S蛋白或纤粘蛋白 SP vitronectin 阻碍C5b67复合物与靶 细胞膜结合 群集素 抑制MAC组装 促进MAC从细胞膜解离 针对攻膜复合物的调节作用 补补体自身衰变变的调节调节 大多数补补体活化后的产产物不稳稳定 膜型和可溶型补补体调节调节 蛋白 1 防止或限制补补体在液相中自发发激活 2 抑制或增强补补体对对底物的正常作用 3 保护护机体组织细组织细 胞免遭补补体破坏 补补体受体 补体系统的调控 Regulation of the Complement System 膜结合型的补体调节蛋白 机体的正常细胞对自身补体的攻击是有抵抗作用的 这种抵抗作用 正是由于CD55 CD35 CD46 CD59等膜表面的补体调节蛋白所 发挥效应的结果 同源限制性 homologous restriction 靶细胞与补体来源于同一 种属时 补体溶细胞效应 受到抑制 同源限制因子 HRF 包括CD55 CD46 CR1和CD59 广泛分布 于多种细胞和组织 对来 自于同一种属的补体分子 具有抑制作用 对其它种 属的补体分子不能识别 1 细胞毒作用 cell lysis 溶解病毒 细菌 主要为G 菌 和 异常细胞 MAC 调理作用 opsonization 调节吞噬细胞的吞噬作用 C3b C4b iC3b与CR1结合 C1q和C1q受体结合 免疫粘附 immune adherence 清除循环免疫复合物 C3b IC C3b CR1 RBC 免疫调节作用 补体的生物学功能 5 炎症介质作用 pro inflammatory mediators 炎症介质 细胞释放或血清蛋白降解产生 能够触发或参 与炎症反应的化学物质或蛋白质 主要生物学效应包括诱导吞 噬细胞和粒细胞呼吸爆发 释放活性氧和酶活性物质 脱颗粒 收缩平滑肌 增加毛细血管通透性 趋化白细胞 降解细胞 间质等 激肽样作用 C2a和C4a能增加血管的通透性 导致炎性 渗出和水肿 过敏毒素 anaphylatoxin 的促炎作用 C3a和C5a与肥 大细胞和嗜碱粒细胞的C3aR和C5aR结合 促进细胞释放 活性介质 如组胺 白三烯和前列素等 导致血管扩张 毛细血管通透性增加 产生过敏反应性病理变化 趋化作用 chemotaxis C3a和C5a促进髓样白细胞向 感染部位聚集 促进炎症反应 补体介导的细胞溶解 调 理 作 用 补体在肿瘤免疫中的作用 清除免疫复合物 等分子质量的可溶性循环 免疫复合物 IC 可激活 补体 产生C3b与抗体共价 结合 C3b与表达CR1的红 细胞和血小板结合 通过 血流运送到肝 脾内被巨 噬细胞清除 由于表达 CR1的红细胞数量巨大 因此是清除IC的主要参与 者 补体片段的炎症介质作用 补体的生理学意义 1 机体抗感染防御的主要机制 是固有免疫防御的一部分 也是特异 性体液免疫应答的效应机制 2 参与适应性免疫应答 促进抗原呈递细胞摄取和提呈抗原 C3d与抗原结合可介导BCR与CR2 CD19 CD81复合物交联 促B细胞活化 FDC的CR1和CR2可将免疫复合物固定于生发中心 从而诱导 和维持记忆性B细胞 CD55 CD46和CD59参与T细胞活化 感染灶的过敏毒素可招募炎症细胞 促进抗原的清除 抑制高分子量免疫复合物的形成 3 补体系统与血液中其它级联反应系统如凝血系统 纤溶系统和激肽 系统相互作用 4 参与造血 中枢神经系统发育和组织再生 促进凋亡细胞清除 Complement a system for immune surveillance and homeostasis Complement a system for immune surveillance and homeostasis 生理 病理 补体与感染性疾病 微生物表面与C3b iC3b C4b等补体片段结合 通过CR1和CR2 进入细胞 使感染播散 某些微生物通过CR或补体调节蛋白入侵细胞 如CR2 EB病毒 CD46 麻疹病毒 CD55 柯萨奇病毒和大肠杆菌 微生物产生类似CD46 CD55和CD59样补体调节蛋白 补体与炎症 创伤创伤 烧伤烧伤 感染 缺血再灌注 体外循环环 器官移植等均可在早 期激活补补体系统统 所产产生的C3a C5a等可激活单单核细细胞 内皮细细胞 和血小板 释释放炎症介质质和细细胞因子 补补体系统还统还 通过过与凝血 激 肽肽和纤纤溶系统统相互作用 与TNF a PAF IL 1 IL 6 IL 8等协协同 或制约约 形成炎症介质质网络络 加剧剧炎症反应应 补体与I型过敏反应和自身免疫性疾病 补体与疾病 补体与凋亡 死亡细胞的清除 凋亡细胞失去膜辅助蛋白CD46 CRP SAP与凋亡 死亡细胞磷脂或 核抗原结合 CRP SAP与C1q结合 或C1q直 接结合磷脂酰丝氨酸 通过吞噬细 胞表面的C1q受体调理吞噬 产生 C3转化酶后通过C3b与CR1 iC3b 与CR3 CR4结合调理吞噬 促进自 身抗原的清除 CRP或SAP募集H因子和C4BP 与CD59一起抑制C5a和C5b 9 MAC的形成 抑制炎症反应 C1 C4和H因子缺陷导致凋亡细胞和抗原抗体复合物清除障碍 最终导致自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮 SLE C1q与系统性红斑狼疮 SLE C1q缺陷或抗C1q自身抗体 C1q肾病 C1q参与孕期的正常维持 C1q和MBL识别和结合经氧化和乙酰化修饰的低密度脂 蛋白 促进其清除 与动脉粥样硬化有关 C1q维持神经系统正常发育 但在神经退行性疾病中发 挥致病作用 C1q的免疫自稳与疾病 C5a与疾病 在败血症相关的系统性炎症反应综合征 SIRS 和多器 官功能衰竭中发挥致病作用 急性肺损伤 缺血再灌注损伤 I型过敏性疾病 自身免疫性疾病 补体缺陷相关的疾病 Proteins in defect Functions influenced Diseases C1 C2 C4 IC清除障碍 系统性红斑狼疮SLE 经典活化途径缺陷 脓性感染 C3 IC清除和补体活化障碍 SLE 脓性感染 肾小球肾炎 C1INH C4 C2活化失控 炎症介质释放 遗传性血管神经性水肿 CD55 CD59 自体细胞的溶细胞作用 阵发性夜间血红蛋白尿 CR3 PBMC粘附障碍 感染 factor H 旁路途径活化失控 SLE 脓性感染 非典型溶血尿毒综合征 膜增生型肾小球肾炎II型 老年性黄斑变性 补体系统的基本特点 1 由血清 组织液和细胞膜表面的蛋白质组成 大多为糖蛋白 血浆补体成分不耐热 56 C加热30min即被灭活 2 约90 的血浆补体成分由肝合成 少数由肝以外的细胞如单核 巨噬细胞合成 组织损伤急性期或炎症 补体产生增多 促炎 细胞因子如IFN g IL 1 TNF a IL 6等可刺激补体基因表达 3 生物级联反应体系 本质是功能关联的蛋白质分子之间的连续 酶促反应 4 反应体系受到严密调控 补体反应中间产物含量低 半衰期短 易被多种补体调节蛋白抑制或灭活 5 是固有免疫系统的重要组成部分 直接裂解进入机体的病原微 生物 促进死亡细胞或异常自身细胞的清除 调节固有免疫细 胞的功能 调节适应性免疫应答 6 既可介导生理功能 又能介导病理损伤 问题 三条活化途径的异同点 正常组织细胞为何不会被补体溶解 补体的功能和生理病理意义 补体系统如何促进凋亡细胞和免疫复合物的清除
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