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氯吡格雷的临床药理学进展课件_1

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氯吡格雷 临床 药理学 进展 课件 _1
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单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 抗血小板药物的临床药理学进展 b浙江大学医学院附属二院 b周权 颜小锋 2010年12月13日 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 波立维 Clopidogrel Sulfate b药理 本品为血小板聚集抑制剂 选择性地抑 制二磷酸腺苷 ADP 与它的血小板受体的结 合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb IIIa复合物 的活化 因此可抑制血小板聚集 b氯吡格雷对血小板ADP受体的作用是不可逆的 因此暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周 期都受到影响 血小板正常功能的恢复速率同 血小板的更新一致 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 b从第一天起 每天重复给氯吡格雷75mg 抑制ADP诱 导血小板聚集 抑制作用在3 7天达到稳态 b在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐 渐回到基线 b在需要进行择期手术的患者 如抗血小板治疗并非必 须 则应在术前停用氯吡格雷7天以上 b在安排任何手术前和服用任何新药前 病人应告知医 生 他们正在服用氯吡格雷 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 b 用法用量 波立维的推荐剂量为每天 75mg 对于老 年患者不需调整剂量 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 b临床上在应用氯吡格雷的过程中发现 并非所有患者都从中获益 即血小板对 氯吡格雷的反应存在个体差异 b氯吡格雷治疗未达到预期的疗效和治疗 中再发缺血事件称为氯吡格雷抵抗 Clopidogrel resistance b了解这一客观事实 有利于策略的正确 制定 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 氯吡格雷抵抗的发生机制 b从外在和内在因素两方面进行分析 b外在原因有 药物剂量不足 不适当的给药 患者的依从性差 药物相互作用 药物的生物 利用度降低等 b内在原因主要包括 P2Y12基因的多态性 CYP3A4 CYP2C19 MDR1基因的多态性 ADP释 放的增加 其它血小板聚集途径的增加 如血 栓素 胶原 凝血酶 肾上腺素等诱导的血小 板聚集并不能被氯吡格雷抑制等 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 b氯吡格雷是前体药物 经 CYP3A4 5 CYP2C19 CYP2C9 CYP2B6 CYP1A2 CYP2C19 和CYP2B6两步 代谢激活后发挥抗血小板聚集 作用 因此 CYP3A4 CYP2C19抑制剂可能影 响氯吡格雷的疗效 b例如 诊断为脑梗塞后遗症 高血压病 抑郁 症 淋巴结炎 处方为氯吡格雷片75 mg qd 缬沙坦胶囊80 mg qd 帕罗西汀片20 mg qd 克拉霉素缓释片0 5 g qd 如何改进 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 代谢性药物相互作用 b4项前瞻性研究对他汀类和氯吡格雷间的可能 相互作用进一步评估 发现经CYP3A4代谢的 他汀并不影响600 mg负荷量氯吡格雷的抗血小 板效应 b目前认为经CYP3A4代谢的他汀类可竞争性抑 制氯吡格雷的代谢 它们对氯吡格雷抗血小板 聚集的抑制作用只是一种尚无临床依据的实验 室表现 临床医生可根据患者需要和用药指征 考虑是否联合应用这两类药物 为安全起见 不经CYP3A4代谢的他汀类药物可能更适合接 受氯吡格雷治疗的患者 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 PPI与氯吡格雷 b服用氯吡格雷的急性冠脉综合征 ACS 患者加 用质子泵抑制剂 PPI 的初衷是 缓解患者胃 灼热等消化道不适 或预防抗血小板治疗可能 引起的消化道出血危险 b2007年美国心脏病学会 美国心脏学会 ACC AHA 发表指南指出 既往有消化道出血病史者 在单独或联用阿司匹林和氯吡格雷时 可加 用PPI以降低再出血风险 b台湾的研究 3278名PCI术后接受氯吡格雷的患者 其中572 名同时接受PPI以防范潜在的胃肠出血风险 2706名未接受 PPI 6年后 比较PPI组和未用PPI组 再次入院率和死亡率 的风险比值分别为1 23和1 65 Am J Cardiol 2010 bNeubauer H等研究显示 与奥美拉唑和埃索美拉唑相反 泮 托拉唑不会减弱氯吡格雷的抗血小板疗效 可作为氯吡格雷 合并用药的优先选择的PPI J Cardiovasc Pharmacol 2010 Ann Pharmacother 2010 b德国研究显示 PPI与氯吡格雷的相互作用并不呈现 PPI class 效应 奥美拉唑有影响 雷贝拉唑无影响 在 CYP2C19野生型快代谢者中 奥美拉唑对氯吡格雷无影响 在 2杂合子突变体中 奥美拉唑有影响 PPI与氯吡格雷分 开服用没有意义 Eur J Med Res 2010 bOyetayo等研究显示 PPI与氯吡格雷相互作用存在 尤以奥 美拉唑 氯吡格雷最为突出 Exper Opin Drug Saf 2010 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 氯吡格雷疗效与CYP2C19基因多态 性有关 b细胞色素P450 2C19 CYP2C19 第681位基因变 异G A 2 导致不同个体服用氯吡格雷预防 效果存在很大差异 b研究者纳入1996年4月1日至2008年4月1日期间 首次发生心肌梗死后服用氯吡格雷至少1个 月的患者 共259例 年龄小于45岁 并检查 患者CYP2C19 2基因变异情况 研究的主要结点 是服用氯吡格雷一段时间内 患者发生死亡 心肌梗塞 急性冠状动脉血运重建事件 每6 个月随访1次 次要结点是通过血管造影证实 形成了支架血栓 CYP2C19 2 3在慢代谢者中的 发生频率 83 和17 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 bCYP2C19 2基因携带者15例发生死亡 心肌梗塞 和急性冠状动脉血运重建事件 非携带者11例 发生上述事件 HR 3 69 95 CI 1 69 8 05 p 0 005 b携带者8例发生支架血栓事件 非携带者4例发 生支架血栓事件 HR 6 02 95 CI 1 81 20 04 p 0 0009 b经多变量分析 CYP2C19 2基因变异是唯一独立 的心血管事件预测因子 b年轻患者发生心肌梗塞后 CYP2C19 2基因变异 是决定服用氯吡格雷远期疗效的决定因子 来源 Lancet 2009 373 309 17 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板聚 集与CYP2C19基因多态性有关 b健康受试者 CYP2C19 1 CYP2C19 1基因型 CYP2C19 1 CYP2C19 2和 3 基因型及 CYP2C19 2 CYP2C19 2 和 3基因型携带者各6名 b每名受试者在实验开始第一天服用氯吡格雷300 mg 第二天和第三天分别服用氯吡格雷75 mg 在氯吡格雷第 一次口服后的0h 4h 24和72h分别采集血液样本 检测 ADP 诱导的血小板聚集效应 b研究结果 ADP 诱导的血小板聚集在 CYP2C19 1 CYP2C19 1 基因型携带者中的变化远大于其 他两种基因型受试者 表明CYP2C19 2和 CYP2C19 3 基 因多态性降低氯吡格雷抑制ADP 诱导的血小板聚集 抑制程度与基因多态性的存在有关 为氯吡格雷的个 体化用药提供了依据 b Clin Exp Pharmacol Physiol 2008 我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比 bCYP2C19多态性可能是氯吡格雷反应多样性的原因之一 b我国汉族人中约1 5的人群属CYP2C19慢代谢者 这部分人体内的活性氯 吡格雷生成速率缓慢 所以不能减低氯吡格雷标准给药剂量 b基于CYP2C19基因型分布 中国人不宜降低起始治疗剂量 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 bCYP2C19抑制剂 氟伏沙明 氟西汀 利 托那韦 噻氯匹定 奥美拉唑 bCYP2C19诱导剂 利福平 苯巴比妥 阿 司匹林 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 b临床研究表明 长期服用银杏叶提取物 280mg d 可引起CYP2E1和N 乙酰转移 酶活性显著下降 CYP2C19活性显著增加 而对人体内CYP2C9 CYP2D6和CYP3A4 活性无显著影响 b银杏叶与氯吡格雷 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 CYP 3A4 894C T位点基因多态性 与氯吡格雷抵抗的关系 b采用病例 对照研究方法 共入选300例心内科住院患者 根据血小板聚集率 PAR 分为病例组 氯吡格雷抵抗 CR 组 和对照组 非CR组 b患者入选后均给予氯吡格雷600mg和阿司匹林300mg负荷 量治疗 并在服药前和服药后24h分别测定5 mol L腺苷 二磷酸诱导的PAR 根据两次测定结果计算PAR变化值 10 者定义为CR 所有患者均采集外周血提取基因组 DNA 采用聚合酶链反应 限制性片段长度多态性技术 PCR RFLP 检测患者CYP3A4基因894C T单核苷酸多态 性的基因型和等位基因分布 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 b结果 入选病例中共70例 23 3 诊断为CR CYP3A4894C T位点在本组患者中存在多态性 分别为 TT CT和CC型 其基因型频率在CR组和非CR组分别为 45 7 50 0 4 3 和63 5 31 7 4 8 TT基因 型的频率在非CR组明显高于CR组 OR 2 06 95 CI 1 201 3 547 P 0 020 C等位基因型的频率在CR 组明显高于非CR组 与T等位基因携带患者相比 C等位 基因携带患者发生CR的危险性显著增加 OR 1 59 95 CI 1 037 2 442 P 0 023 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 MDR1遗传多态性与氯吡格雷 b研究表明 MDR1 C3435T突变的个体对氯吡格 雷的吸收明显减少 Clin Pharm Ther 2006 b随访一年内携带两个MDR1变异等位基因 3435T 的患者比携带MDR1野生型基因型 3435CC 患者的心血管事件发生率高 N Engl J Med 2009 b服用600mg的氯吡格雷后 MDR1 C1236T不同基 因型患者对氯吡格雷的疗效有差别 J Am Coll Cardiol 2008 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 b血小板膜P2Y12受体是氯吡格雷作用的靶点 故其多态性可能会直接影响到氯吡格雷对血小 板的抑制作用 但是国内研究发现 P2Y12受 体C34T和G52T基因多态性在中国汉族健康人群 和冠心病患者中分布无明显差异 并且对氯吡 格雷抗血小板聚集率的疗效无明显影响 氯吡格雷主要杂质 R 旋光异构体 nR 旋光异构体无抗血 小板活性 n人体耐受性差 n是氯吡格雷中最主要 的杂质成分 n通常规定R 旋光异构体的检测范围应该是 在原料生产阶段 含量不得高于1 0 在药品出厂前检测 含量不得超过1 0 在达到药品的有效期检测 含量不得超过1 5 2003年 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种 声称含氯吡格雷的波立维 仿制药 这18种仿制药的质量直接与 波立维 相比较 不同氯吡格雷产品杂质含量测定 鲁汶大学研 究结果 18个copies 5个国家 印度 中国 阿根廷 乌拉圭 多米尼加共 和国 含量测定 9个仿制品低于允许范围95 105 含量1 5 Gomez Y et al Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2004 34 341 348 病人数 与国内氯吡格雷某仿制品的副作用比较 中国急救医学06年7月第26卷第7期 另外 股动脉穿刺局 部出血 血肿情况 9例vs 3例 p 0 05 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 阿司匹林 b阿司匹林不可逆抑制血小板环氧化酶 阻止TXA2形成 从而抑制血小板聚集 防止血栓形成及动脉硬化 b阿司匹林是目前循证医学证据最充分的 抗血小板药物 一般每日口服75 150mg 时辰治疗学要求宜在临睡给药 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 b100mg阿司匹林临睡服用 收缩压 舒张压下降7 2 4 9 mm Hg P 0 001 而晨服对患者的血压没有显著的 影响 甚至有轻微上升倾向 在非杓型高血压患者中 夜间血压下降为11 0 7 1 mm Hg 而在杓型高血压患 者中 夜间血压下降为5 5 3 3 mm Hg bHermida RC et al Aspirin Administered at Bedtime But Not on Awakening Has an Effect on Ambulatory Blood Pressure in Hypertensive Patients J Am Coll Cardiol 2005 Sep 20 46 6 975 83 bDiffering administration time dependent effects of aspirin on blood pressure in dipper and non dipper hypertensives Hypertension 2005 Oct 46 4 1060 8 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 bMorning dosing of aspirin has its lowest protective value against cardiovascular events during the night and early morning b In contrast highest plasma level of aspirin taken late evening 22 00 h would be reached prior to the peak incidence of thromboembolic disorders bBedtime dosing would thus fit better in the circadian scheme of the occurrence of stroke thus resulting in a significantly more effective prevention 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 氯吡格雷 vs 阿司匹林 b2007年美国心脏协会 美国心脏病学院 心血管血管造影和介入学会 美国外 科学院和美国牙科协会以及美国医师协 会代表联合发表声明 强调对于支架置 入患者 氯吡格雷 波立维 和阿司匹 林联合抗血小板治疗应该持续至少12个 月 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 氯吡格雷 vs 阿司匹林 Am J Cardiol 2008 Aug 15 102 4 396 400 baspirin 100 mg day does not inhibit platelet function adequately in a significant number of patients with diabetes mellitus and coronary artery disease bIncreasing the aspirin dose to 300 mg day or adding clopidogrel to aspirin can provide adequate platelet inhibition in a significant number of those patients with impaired responses to low dose aspirin bdesired platelet inhibition was achieved in significantly more patients by combined treatment than by aspirin 300 mg day p 0 05 药物支架与冠状动脉搭桥手术治疗冠心病多支病变疗效对比2010届高考生物第一轮复习专题课件第五单元生物的遗传变异与进化这就是生命中唯一的财富活过并经历痛苦能做到这一点也就 药物经济学 b2005年第10届International Socity for Pharmacoeconomics and Outcomes Research ISPOR 会议上的一项经济学 研究结果显示 与阿司匹林相比 氯吡 格雷对近期有缺血性脑卒中或一过性脑 缺血发作 TIA 的高危患者的效价比更 合理 药物经济学 b氯吡格雷与阿司匹林合用12个月 对预防急性冠脉综合症和冠 脉支架植入术后患者继发心血管疾病是具有成本效果的 b对于冠心病的二级预防 氯吡格雷用于阿司匹林不耐受的人 群更适合 b在新近有心肌梗塞 缺血性卒中或症状性外周动脉疾病的患 者中 氯吡格雷组的心肌梗塞 卒中或血管事件的复合终点 比阿司匹林组低8 7 bStroke patients with coexisting PAD may benefit from clopidogrel than from ASA Lancet 1996 Expert Opin Pharmacother 2005 bThe absolute benefit of clopidogrel compared with ASA is amplified in patients who are at particular high risk of ischemic events This includes patients who have diabetes especially insulin dependent diabetes a history of coronary bypass surgery or who have already experienced recurrent ischemic events bCheng JW Pharmacoeconomic analysis of clopidogrel in secondary prevention of coronary artery disease J Manag Care Pharm 2007 13 4 326 36 bPharmacoeconomics 2006 24 7 709 26 bAm J Health Syst Pharm 1998 55 19suppl1 S28 31
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