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王焱林肌松药不良反应及防治

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王焱林肌松药 不良反应 防治
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武汉大学中南医院 王焱林 肌松药的不良反应及防治 武汉大学中南医院武汉大学中南医院 2005年莱索托首相访问麻醉科 ICU 2004年温总理视察我院 早期气管插管和插管技术早期气管插管和插管技术 现代麻醉学的新纪元 肌肉松弛药 的临床应用 1942年1月23日 Griffith 17 1 137 46 Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999 2000 l 789 patients who experienced immune mediated anaphylaxis or nonimmune mediated anaphylactoid reactions were referred to one of the 40 participating centers l过敏反应 in 518 cases 66 类过敏反应 in 271 cases 34 reactions were diagnosed respectively Mertes PM Laxenaire MC Alla F Anesthesiology 2003 99 536 45 Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999 2000 l最常见的过敏反应原因 neuromuscular blocking agents NMBAs n 306 58 2 latex n 88 16 7 and antibiotics n 79 15 1 lRocuronium n 132 43 1 and succinylcholine n 69 22 6 were the most frequently incriminated NMBAs Mertes PM Laxenaire MC Alla F Anesthesiology 2003 99 536 45 Anaphylactoid reactions after cisatracurium administration in six patients six cases of anaphylactoid reaction after the administration of the muscle relaxant cisatracurium These incidents challenge existing views of a substantially reduced anaphylactoid potential of cisatracurium relative to other muscle relaxants Krombach J Hunzelmann N Koster F et al Anesth Analg 2001 Nov 93 5 1257 9 顺式阿曲库铵与过敏样反应 肌松药不良反应的临床表现 1 l皮肤征象 皮肤搔痒 面部 颈部和躯干 部红斑 严重时呈弥漫性 并可出现荨麻 疹和粘膜水肿 l循环系统 有头晕 心悸 出汗 胸骨后压迫感 心率增快 血压下降 有时出现心律失常甚至 心力衰竭 还可引起冠状动脉痉挛 当有冠状动脉硬化时 情况更加严重 琥珀胆碱引起心跳骤停 肌肉营养不良 假性肥大性肌肉营养不良 横纹肌溶解 高血钾 BJA 1971 1982 1986 Anesthesiology 1978 Can J Anaesth 1984 1994 Anesth Analg 1987 1995 其他不良反应 肌松药不良反应的临床表现 2 l呼吸系统 肺循环阻力增加 可出现 刺激性咳嗽 喘息继之哮喘发作 喉 头水肿 支气管痉挛和肺水肿 l消化系统 可出现恶心呕吐 腹胀 腹痛 腹泻等 l术后残留肌松作用 苏醒延迟 低氧 血症 呼吸道梗阻以及心脏停搏 阿曲库铵引起肝细胞膜的损害 鼠肝细胞 LDH igrovic V et al Anesth Analg 1986 65 1107 11 8 800 M Anesth Analg 1989 68 S211 2 2 5 M 0 3mg Kg 10min Can J Anaesth 1989 36 262 82 Br J Anaesth 1990 7 123 31 丙烯酸盐 Acrylates 核苷烷基化 肌松药不良反应 l组胺释放作用 l对植物神经功能的干扰 l残余肌松作用 几种肌松药对组胺释放的影响几种肌松药对组胺释放的影响 NAGUIB M SAMARKANDI AH BAKHAMEES HS MAGBOUL MA EL BAKRY AK BR J ANAESTH 1995 75 588 592 HISTAMINE RELEASE HAEMODYNAMIC CHANGES PRODUCED BY ROCURONIUM VECURONIUM MIVACURIUM ATRACURIUM AND TUBOCURARINE NAGUIB M SAMARKANDI AH BAKHAMEES HS MAGBOUL MA EL BAKRY AK BR J ANAESTH 1995 75 588 592 阿曲库铵引起阿曲库铵引起组胺释放 支气管痉挛 Sale JP Anaesthesia 1983 38 511 2 神经血管性水肿 Srivastara S Br J Anaesth 1984 56 932 严重类过敏反应 Mercer JD Anesth Intens Care 1984 262 9 血浆组织胺水平 Basta SJ et al Br J Anaesth 1983 55 105S A mechanism for A mechanism for rapacuroniumrapacuronium induced induced bronchospasmbronchospasm MM 2 2 muscarinicmuscarinic receptor antagonism receptor antagonism RapacuroniumRapacuronium in clinically significant doses in clinically significant doses has a higher affinity for Mhas a higher affinity for M 2 2 muscarinicmuscarinic receptorsreceptors RapacuroniumRapacuronium阻滞迷走神经节前毒覃碱阻滞迷走神经节前毒覃碱 2 2 受体 受体 使乙酰胆碱释放增多 导致使乙酰胆碱释放增多 导致毒覃碱毒覃碱 3 3 受体介导气道受体介导气道 平滑肌收缩从而引起支气管痉挛平滑肌收缩从而引起支气管痉挛 JoosteJooste E E KlafterKlafter F F HirshmanHirshman CA CA et al et al Anesthesiology 2003 98 4 906 11 Anesthesiology 2003 98 4 906 11 蜡哌溴铵 rapacuronium 非去极化氨基甾类 ED95 0 75mg kg 插管剂量 1 5mg kg 起效时间 60 90s 作用时间 10 min 支气管痉挛 21例 8例 死亡 2001年3月19日美国FDA禁止使用 Rocuronium and anaphylaxis a statistical challenge l多数研究认为罗库溴铵没有组胺释放作用 l1999年报道1例行冠脉搭桥术患者在使用 罗库溴铵诱导后即出现心血管性虚脱 支 气管痉挛和荨麻疹 l近年来在澳大利亚已经证明罗库溴铵引起 的过敏反应呈递增趋势 Laake JH Rottingen JA Acta Anaesthesiol Scand 2001 45 10 1196 203 FDA受理肌松药致哮喘或支气管痉挛报告 组胺释放作用 l组胺释放是所有肌松药共有的副作用 l临床上给予肌松药后可出现与组胺释放有 关的免疫调节 过敏反应 和化学调节 过敏样反应 l在麻醉期间产生有生命危险的过敏或过敏 样反应发生率在1 25000至1 1000之间 其 中肌松药引起的占80 l这种严重不良反应的死亡率约为3 4 6 组胺释放作用 l组胺是介导过敏或过敏样反应的主要介质 l在机体大部分分布在肥大细胞内 小部分分 布于嗜碱细胞 神经元和内皮细胞内 由L 组胺酸脱羧而成 经组胺酶和组胺N 甲基转 移酶代谢失活 l正常条件下血浆半衰期大大短于1min l正常组胺水平应低于1ng ml 超过2ng ml必 然伴有明显的生理变化 肌松药的过敏反应 免疫调 节 l肌松药的过敏反应一般属于I型 速 发型 变态反应 l约80 的患者发病时为首次使用肌松 药 l可能是由于一些化学品如清洁剂 消 毒剂和化妆品等分子特征与肌松药类 似 季铵基团是其共同组成部分 l这类抗原产生的IgE抗体与肌松药发 生交叉反应 肌松药的过敏反应 l约20 的患者是以前用过一种肌松药 与 其它肌松药存在交叉过敏 l可以发生在某一特定类型肌松药中 氨基 甾类或苄异喹啉类 也可以发生在不同 化学结构的肌松药之间 因为过敏原可能 就是许多肌松药共有的季铵基团 l过敏反应的临床表现为非特异性 包括低 血压 心动过速 支气管痉挛和皮肤征象 等 Levy JH Anesthesia Analgesia 2004 98 881 2 过敏反应的诊断 l过敏反应的诊断依赖于阳性的临 床体征和皮肤试验 以及特异性 IgE抗体 RIA 或血浆纤溶酶的 升高 Kroigaard M Garvey LH Menne T Husum B British Journal of Anaesthesia 2005 95 468 71 Dhonneur G Combes X Chassard D Merle JC Anesthesia Analgesia 2004 98 986 9 肌松药过敏样反应 化学调 节 l药物直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面 导致非特异性组胺释放 无抗体参与 l细胞脱颗粒依赖于药物的化学结构 浓度和注药 速度 病人状况以及靶器官的敏感性等 l在过敏样反应发生前不需要接触该药物 第一次 注药即可发生 而且发生率高 l其机制取决于肥大细胞内游离钙含量增高 钙从 肥大细胞内储存中释放或透过肥大细胞膜所致 组胺释放产生的效应 1 l肌松药引起的致命性过敏反应包括心血管 衰竭 支气管痉挛 血管神经性水肿或肺 水肿 常发生在麻醉诱导期 l由于组胺对心脏的直接变时效应以及组胺 使肾上腺释放大量儿茶酚胺和使交感神经 兴奋 心率可增快30次 min或更多 l组胺释放后 H1和H2受体激活可使全身血 管阻力降低80 全身血压下降 组胺释放产生的效应 2 l组胺既有H2受体介导的正性变力作用 又 有H1受体介导的负性变力作用 以前者占 主导 可引起一过性心排出量增多 l组胺对冠状动脉既有收缩作用又有扩张作 用 严重时可出现冠状动脉痉挛 同时心 率增快 从而使心脏遭受双重威胁 当有 冠状动脉粥样硬化时其收缩痉挛程度更为 严重 l组胺使心室纤颤阈明显改变 可导致全麻 时的心律失常 减轻肌松药引起的组胺释放 1 l机体反应的严重程度与组胺释放的水平呈正 相关 当组胺浓度是正常血浆浓度10 20倍 时将导致严重的心血管虚脱 l非去极化肌松药中苄异喹啉类肌松药 右旋 筒箭毒碱 阿曲库铵和米库氯铵 易导致组 胺释放 其程度取决于剂量和注射速度 l氨基甾类肌松药无组胺释放 但可引发化学 调节反应 减轻肌松药引起的组胺释放 2 1 合理掌握剂量 l组胺释放与肌松药的剂量有关 阿曲库铵静注0 3 0 4mg kg对健康人可以完全 没有组胺释放的反应 阿曲库铵静注药量分别增至0 5mg kg 0 6mg kg和0 8mg kg 则分别有30 50 和90 的病人产生组胺释放反应 2 改变注射方法 l 组胺释放与肌松药的静注速度有关 l减慢静注速度使其血药浓度缓慢上升 保 持在引起肥大细胞兴奋组胺释放的阈值以 下 可减弱肌松药的组胺释放作用 l避免一次性注射 在若干个半衰期后注射 完药物 即使剂量大于一次性快速注射者 其心血管反应也会较轻 减轻肌松药引起的组胺释放 3 l使用H1和H2拮抗药 在静注肌松药前 先静注组胺H1和H2受体的拮抗药可以 预防组胺释放 l计划用药 目前药物可供选择的范围 越来越大 合理选择药物有助于减少 各种不良反应的发生 l对有过敏史的病人使用肌松药务必谨 慎 肌松药不良反应 l组胺释放作用 l对植物神经功能的干扰 干扰乙酰胆碱与受体的结合 l残余肌松作用 去极化肌松药 l琥珀胆碱可以像乙酰胆碱那样兴奋烟碱样受体和 毒蕈碱样受体 兴奋交感神经节的烟碱样受体引起心动过速 释放去甲肾上腺素及少量肾上腺素引起高 血压 兴奋心脏窦房结的毒蕈碱样受体可引起心动 过缓 尤其在第二次注射时更易发生 严重 时引起心脏停搏 非去极化肌松药 l在临床剂量范围内非去极化肌松药对烟碱样受 体和毒蕈碱样受体的作用明显不同 与化学结 构有一定关系 l右旋筒箭毒碱可轻微阻滞自主神经节 但这时 交感神经系统的增加心肌收缩力和心率的作用 占主导地位 l泮库溴铵是双季铵化合物 其解迷走神经作用 与其在甾核A环中有乙酰胆碱样结构有关 导 致心动过速 l肌松药可对神经节产生阻滞作用 引起血压下降 l肌松药可降低交感神经系统兴奋 时释放去甲肾上腺素并且阻滞去 甲肾上腺素的再摄取 对毒蕈碱样受体 M受体 的影 响 l肌松药可阻滞多巴胺中间神经元通路的M 受体 抑制交感神经节细胞的冲动传入 减弱在强刺激时交感神经节的调节作 用 l肌松药可抑制M受体 抑制儿茶酚胺的副 反馈 l肌松药兴奋或阻断心脏M2受体时可引起 心律失常 肌松药阻滞肺部M受体 症状表现 取决于M2受体 引起支气管痉挛 及M3受体 引起支气管扩张 何者作用占 优势 l当肌松药阻断M2受体后 能增加乙酰胆碱的 释放 所以阻滞M2会诱发支气管收缩或支气 管痉挛 l另一方面 由于位于支气管平滑肌的M3受体 的兴奋会导致支气管收缩 因此当肌松药 选择性地阻滞M3受体时 可抑制由副交感兴 奋所引起的支气管痉挛 肌松药不良反应 l组胺释放作用 l对植物神经功能的干扰 干扰乙酰胆碱与受体的结合 l残余肌松作用 Postoperative residual curarization PORC l严重的残余肌松作用会影响呼吸功能 l轻度的残余肌松作用仍可影响到机体的正 常反射活动 l部分神经 肌肉阻滞时 肌松药可能会损害 颈动脉体的烟碱样受体 导致对缺氧性通 气反应有显著抑制 l呼吸肌力降低 可引起无力咳嗽 不能有 效清除分泌物 而导致术后肺部并发症的 发生 l术后残余肌松作用可明显延长住院时间 增加术后的并发症和死亡率 22 PATIENTS TOF 0 6 42 PATIENTS TOF 0 7 83 RECEIVED NEOSTIGMINE 2 5 mg FROM WHICH 12 TOF 0 4 20 TOF or 0 9 Murphy GS Minerva Anestesiol 2006 Mar 72 3 97 109 Residual neuromuscular blockade l尽管目前广泛使用中短效肌松药 残留肌松阻 滞发生率仍然很高 lEvidences have been recently provided that residual curarization must be defined as a train of four ratio below 0 9 at the thumb adductor during the recovery period after anaesthesia lResidual curarization respiratory depression pharyngeal dysfunction hypoxemia and prolongation of the length of stay in the recovery room Beaussier M Boughaba MA Ann Fr Anesth Reanim 2005 Oct 24 10 1266 74 PORC after routine surgery without quantitative monitoring of neuromuscular function lLong acting MR used for procedures lasting 90 min l Intermediate acting MR used for procedures lasting 90 min Incidence 25 50 25 50 常规手术未定量监测神经肌肉功能术后呼吸系统并发症的发生率 残留肌松作用的原因 低体温 药物相互作用 中效肌松药 45 780分钟 长效肌松药 73 820分钟 Ballantyne JC Anesth Analg 1998 86 1335 个体差异 Postoperative residual block causes 1 Increased risk of hypoxemia 2 发生低氧血症的危险性增加 3 Berg et al Acta Anaesth Scand 1997 4 Bissinger et al Physiol Res 2000 2 Decreased chemoreceptor sensitivity to hypoxemia 化学感受器对低氧血症的敏感性降低 2 Eriksson et al Acta Anaesth Scand 1992 3 Wyon et al Anesthesiology 1999 3 Functional impairment of the muscles of the pharynx and upper esophagus 4 increased risk of regurgitation and aspiration 5 咽部和食管上段肌肉功能受损 反流 误吸 Eriksson et al Anesthesiology 1997 Sundman et al Anesthesiology 2000 4 Increased risk of postoperative pulmonary complications 5 术后发生肺部并发症危险性增加 Berg et al Acta Anesth Scand 1997 Postoperative residual block causes Risk of pulmonary complications POPC following abdominal surgery Berg et al Acta Anaesth Scand 1997 残余肌松作用 是麻醉恢复期的杀手 Tiret 法国 20万例全麻病人中 麻醉死亡65例 半数的 麻醉死亡是因残余肌松呼吸抑制 Lunn 英国 11例全麻后呼吸抑制中 6例与残余肌松作用有关 Australia近20年麻醉死亡的主要原因之 是残余 肌松作用拮抗不全 残余肌松作用的评估 Unreliable clinical tests Sustained eye opening 持续睁眼 Protrusion of the tongue 伸舌 Arm lift to opposite shoulder 举手达对侧肩 Normal tidal volume 正常潮气量 Normal or near normal vital capacity Maximum inspiratory pressure 25 cm H2O 残余肌松作用的评估 Best clinical tests Sustained head lift for 5 sec Sustained leg lift for 5 sec Sustained tongue depressor test Maximum inspiratory pressure 50 cm H2O Normal swallowing reflexes 丹麦麻醉医师调查 丹麦麻醉医师调查 251251名 名 5050 以上不能正确区分 以上不能正确区分 可靠可靠 和和 不可靠不可靠 临床临床 指征指征 低于低于5050 的麻醉医师能应用 的麻醉医师能应用 可靠可靠 的临床指征的临床指征 7575 不清楚 对 不清楚 对TOFTOF神经刺激反应的评估仍可神经刺激反应的评估仍可 发生严重的术后呼吸并发症发生严重的术后呼吸并发症 Only 8 were aware of the high incidence of PORC following the use of intermediate acting MR Sorgenfrei et al Acta Anaesth Scand 2003 残余肌松作用的评估 外周神经刺激反应的测定 l包括单次颤搐刺激 single twich 四个 成串刺激 TOF 强直刺激 titanic 强直刺激后计数 post titanic count PTC 和双爆发刺激 double burst stimulation DBS 等 l加速度仪 AMG 是目前临床麻醉中应用 最广泛的监测肌松药残余阻滞作用的仪器 使用AMG的情况下 肌松药残余阻滞作 用的发生率仅为3 3 PORC的防治 lSeveral techniques may be used to reduce the risk of postoperative residual paresis avoidance of long acting muscle relaxants use of neuromuscular monitoring in the operating room routine reversal of neuromuscular blockade TOF count of 2 3 early administration of reversal agents Murphy GS Minerva Anestesiol 2006 Mar 72 3 97 109 US approach routine reversal at a TOF 2 4 to all patients Neostigmine 40 g kg Atropine 15 g kg European approach selective reversal NMM to detect patients who don t need reversal European approach is possible but Calibrated 265 plasma rocuronium in equilibrium with tissue start of injection of SugammadexSugammadex plasma concentration of free rocuronium molecules 0 this creates a gradient between tissue and plasma 1 2 3 4 more rocuronium molecules are bound to SugammadexSugammadex SugammadexSugammadex molecules are moving into the tissue more rocuronium molecules are bound 5 6 7 Sugammadex specificity Sugammadex at reappearance of T2 Time to TOF ratio of 0 9 Rocuronium 0 6 mg kg Vecuronium 0 1 mg kg 0 5 mg kg3 7 1 0 7 7 2 6 1 0 mg kg2 3 0 6 2 5 0 8 2 0 mg kg1 7 0 6 2 3 0 8 4 0 mg kg1 1 0 3 1 5 0 5 Sugammadex for early reversal of high dose rocuronium block Dose of Org 25969 Sugammadex Time to TOF ratio of 0 9 min SD 8 0 mg kg3 2 1 0 12 0 mg kg2 1 0 9 16 0 mg kg1 3 0 4 Dose of rocuronium 1 2 mg kg Time of reversal 3 min after rocuronium 困难气道 LC Heart rate and Systolic Arterial Pressure 祝湖北省各位同仁身体健康 工作顺利 万事如意
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