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磺胺嘧啶在不同病理生理状态的药代动力学研究及生物利用度测定课件

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磺胺 嘧啶 不同 病理 生理 状态 动力学 研究 生物 利用 测定 课件
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单击此处编辑母版副标题样式 1 1 单击此处编辑母版标题样 式 磺胺嘧啶在不同病理 生理状态的药代动力学 研究及生物利用度测定 武汉大学 药学院 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 教学目的及实验内容 n1 了解血药浓度测定的基本技术及程序 n2 掌握药代动力学重要参数意义及测定方法 了解药代 动力学研究在新药研究中的作用与意义 n3 学习动物试验基本技术 家兔不同给药途径的给药方 法及采血方法 n4 通过观察不同病理情况下 磺胺嘧啶药物代谢动力学 的变化 进一步理解影响药物体内过程的因素 n5 通过观察NaHCO3对磺胺嘧啶体内过程的影响 进一步 理解药物相互作用在临床合理用药中的重要性 n实验内容 家兔血药浓度测定及药代动力学参数计算 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 药代动力研究的基本内容 n药代动力学 Pharmacokenetics 是用数学方式 定量地研究药物在体内的吸收 Absorption 分布 Distribution 代谢 Metabolism 排泄 Excrection 的动态过程 尤其是按照血药浓度的 变化规律 将机体模拟为数学模型 以药代动力 学参数反映机体对药物的处置 Disposition 药代动力学研究不仅可以描绘药物在动物及人体 内的变化规律 同时可指导新药研究过程中先导 化合物的设计与筛选 优化给药途径 指导改进 药物剂型 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 药代动力学重要参数 n 一 半衰期 half life T1 2 药物在体内消除一半所需的时间 可通过测定药物在血浆或血清中浓度的衰变 求出 半衰期反映药物自体内消除 代谢 排泄 的快慢速度 是临床确定给药次数和间隔的重要依据之一 nT1 2 0 693 ke n 二 表观分布容积 apparent volume of distribution Vd 体内药量和血药浓度的比值 此参数的意 义在于表示药物在组织中的分布范围广不广 结合程度高不高 C越高 Vd就越低 Vd在0 14 0 29L kg 表明药物主 要在细胞外分布 如磺胺类药物 Vd在0 3 0 4L kg 表明药物主要在细胞内分布 nVd Dose C n 三 血药浓度 时间曲线下面积 AUC 指血药浓度对时间做图后所的曲线下面积 可用梯形法和样条函数 法计算 该参数是计算生物利用度和其他动力学参数重要的基础 n 四 生物利用度 bioavailability F 药物吸收入体循环的速度及程度的量度 目前均采用血药浓度作为 生物利用度指标 分为绝对生物利用度和相对生物利用度 n绝对生物利用度 F AUC血管外 AUC静脉 n相对生物利用度 F AUC受试制剂 AUC标准制剂 n 五 清除率 clearance CL 单位时间内从体内清除的药量 nCL Vd ke 或 0 693 Vd T1 2 n 六 平均稳态血药浓度 steady state SS 临床常用药物大部分是多次给药 并固定给药间隔和剂量 使得体内药物与血中浓度达到稳态 nCss AUC T 间隔时间 n 七 首过效应 first pass effect 口服给药时 药物首先通过门静脉进入肝脏 在肝脏被代谢掉一部分 使进入体循环的药量减少 称为 首过效应 首过效应的程度可以用Gibaldi等公式表示 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 动物试验基本技术 家兔不同给药途径的给药方法及采血方法 1 2 3均为不正确的抓取方法 1 可损伤两肾 2 可造成皮下 出血 3 可伤两耳 4 5为正确的抓取方法 颈后部的 皮厚可以抓 并用手托兔体 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 静脉注射 n兔耳部血管分布清晰 兔耳中央为 动物 耳外缘为静脉 内缘静脉深 不易固定 故不用 外缘静脉表浅 易固定 常用 先拔去注射部位的 被毛 用手指弹动或轻揉兔耳 使 静脉充盈 左手食指和中指夹住静 脉的近端 拇指绷紧静脉的远端 无名指及小指垫在下面 右手持注 射器连6号针头尽量从静脉的远端 刺入 移动拇指于针头上以固定针 头 放开食指和中指 将药液注入 图10 然后拔出针头 用手压 迫针眼片刻 单击此处编辑母版副标题样式 7 7 单击此处编辑母版标题样 式动物实验内容 n 磺胺嘧啶在不同病理 生理状 态的药代动力学研究及生物利用度 测定 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 磺胺嘧啶 n 剂量与用法 口服 成人1g 次 2次 日 首 次2g 儿童每日150mg kg n治疗流脑 口服 成人每日 0 1g kg 分4次服用 儿童每 日0 1g 0 2g kg 肌注 成人 1g 2g 次 3 4次 日 儿童 每日0 1g 0 2g kg 分3 4次 n静注用量与肌注相当 每日1次 作用于用途 本品为治疗全身感染的中效磺胺 抗菌 谱广 对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌均有 抑制作用 对脑膜炎双球菌 肺炎链球菌 淋球菌 溶血性链球菌的抑制作用较强 能 通过血脑屏障渗入脑脊液 临床主要用于流脑 为治疗流脑的首选药 也可治疗上述敏感菌所致其他感染 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 不同病理 生理状态的动物模型 n家兔肝损伤制备方法 取家兔 以0 8ml kg 体重皮下注射50 的四氯化碳 用大豆油 稀释 正常饲养24h即成 n家兔肾损伤制备方法 取家兔 以1 5ml kg 体重剂量皮下分点注射1 氯化汞 正常饲 养24h即成 单击此处编辑母版副标题样式 1010 单击此处编辑母版标题样 式教学试验安排及内容 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 一 教学分组 n在一个教学单元内 根据学生人数 将学 生分为4组或8组 每组2 5人 取健康家 兔4只或8只 如果分为4组 最好选用同一 性别家兔 以避免性别对药代动力学的影 响 如果分为8组 可分为上下半班 4个 组为一个组合 家兔则雌雄各半 上班选 雌性 下班选雄性 可探讨性别对动力学 参数的影响 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 二 试验方案 n1 第1组的1号健康家兔 静脉注射磺胺嘧啶注射 液 n2 第2组的2号健康家兔 经口给予同等剂量的磺 胺嘧啶 n3 第3组的3号健康家兔 静脉注射磺胺嘧啶注射 液 同时给予等量的NaHCO3 n4 第4组4号肝损伤或肾损伤家兔 静脉注射磺胺 嘧啶注射液 各组均按设计的时间点采血 计算 药代动力学参数 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 三 学生试验报告结果处理 n根据4个组 4只家兔的数据进行统一的综 合处理与分析 根据1号 2号家兔的试验 数据 计算生物利用度 根据1号 3号的 数据 分析机体在病理条件下 对药物代 谢的影响 根据1号 4号家兔的数据 药 物是否产生相互作用 n如果有8个试验组 还可以统一上下班的数 据 分析性别对药物体内过程的影响 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 四 试验药品 n肝素 磺胺嘧啶 su1fadiazine SD 片 磺胺嘧啶钠注射液 75 酒精 稀释液 0 5 NaCl 0 4 NaOH 生理盐水用于 冲洗灌胃管 磺胺嘧啶贮备液为100 g ml 0 1 SD标准液 7 5 三氯醋酸 0 5 亚硝酸钠 0 5 麝香草酚 用20 NaOH 配制 1000U ml肝素生理盐水 蒸馏水 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 五 试验器材 n兔盒 手术刀片 抗凝离心管 5ml离心管7个 组 试管 50ml 容量瓶5个 组 10ml试管架 2ml吸管 1ml微量加样器 5ml 注射器 6号针头 7号针头 手 术灯 动脉夹 吸耳球 擦镜纸 棉球 台式离心机 石英比色 皿 紫外分光光度计 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 六 试验步骤 1 动物及血样处理方法 n 取血 取家兔 称重 放入兔盒内 从一侧耳缘静脉注射给1000U ml肝素 0 5ml kg 5min后从一侧耳缘静脉取空白血样0 4m1 分别放入1号管 对照管 和2号管 标准管 各0 2m1 摇匀静置 然后1 3 4组从同侧耳缘静脉注射 给药磺胺嘧啶钠注射液 10 2ml kg 2组通过灌胃途径给药磺胺嘧啶悬浊 液 10 2ml kg 给药后5 15 30 60 90 150min时分别从另一侧耳 缘静脉取血0 4ml 准确取血0 2ml加到含有7 5 三氯醋酸2 7ml的试管中 摇匀 标准管中加入0 1 SD标准液0 1ml 其余各管加蒸馏水0 1ml 摇匀 n 显色 将上述各管离心5min 1500 3000rpm 取上清液1 5m1 加入 0 5 亚硝酸钠0 5ml 摇匀 再加入0 5 麝香草酚1ml 摇匀后为橙色 n 测定 于分光光度计上在525nm波长下测定各样品管的光密度值 n 计算血中药物浓度 根据同一种溶液浓度与光密度成正比的原理 可用空白血 样标准管浓度及其光密度值求算出其他样品管的磺胺药物浓度 公式如下 n样品管浓度 样品管光密度 OD 标准管光密度 OD 标准管浓度 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 磺胺类药物血药浓度测定的步骤 试 管 编 号标准管对照 管测定管 7 5 三氯醋酸ml 2 72 72 7 抗凝全血血样 ml 0 20 20 2 蒸馏水 ml 0 10 1 标准液 ml 0 1 充分摇匀 离心5min 取上清夜1 5ml 0 5 亚硝酸钠ml 0 50 50 5 0 5 麝香草酚ml 1 01 01 0 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 五 试验结试验结 果的原始记录记录 表2 不同时间时间 点磺胺嘧啶嘧啶 血浆浓浆浓 度测测定的原始数据 编 号 性 别 不同时间血药浓度OD值 5mi n 15min30min60min90min150min 1 2 3 4 5 6 7 8 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 时间 min 5min15min30min60min90min150min OD值 C血 g ml 表4 不同给药给药 途径 不 同病理状态态的家兔磺胺 嘧啶药嘧啶药 代动动力学参数 组别 性别给药 途 径 动力学参数 AUCT1 2VdCmaxTmax 1 健康家兔 iv 2 健康家兔 iv 3 健康家兔 ig 4 健康家兔 ig 5 健康家兔 NaHCO3 Iv 6 健康家兔 NaHCO3 iv 7 肝损伤 家兔 Iv 8 肝损伤 家兔 iv 单击此处编辑母版副标题样式 2020 单击此处编辑母版标题样 式试验报告内容及格式要求 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 一 题目 n根据你的理解或兴趣 可将报告题目拟定 为 n1 磺胺嘧啶生物利用度研究 或 n2 肝 肾损伤对磺胺嘧啶药代动力学的影 响 或 n3 同时给予NaHCO3对磺胺嘧啶药代动力 学的影响 或 n4 性别对磺胺嘧啶药代动力学的影响 或 n5 自定 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 二 研究背景及意义 n根据选择的题目 说明研究意义 为什么 选磺胺嘧啶进行研究 为什么要设计以上 试验 目的及意义何在 临床合理用药目 的 改进制剂目的等 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 三 注意事项 n1 取血前应尽量剔除兔耳周围的毛 以免引起凝 血 影响采血 n2 离心时应将血管平衡后对称置入 以免损坏离 心机 n3 每次取血前要先将插管中的残血放掉 n4 每吸取一个血样时 必须更换吸管 若只用一 支吸管时 必须将其中的残液用生理盐水冲净 n5 将血样加到三氯醋酸试管中应立即摇匀 否则 易出现血凝块 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 附 紫外分光光度法测定SD血药浓度 1 试验方法 动物处理及给药方法同前 准确吸取静脉血 0 2ml 加入到含有4 8ml稀释液 生理盐水 振摇 1500 转 min的旋转速度离心10min 分别取上清液 2 磺胺嘧啶标准曲线测定 n配制磺胺嘧啶贮备液100 g ml 试验时稀释成16 12 8 4 2 g ml 磺胺嘧啶标准溶液 256nm波长比色测定吸光 度值 以浓度与光密度值做直线回归 得标准曲线直线回归 方程 3 样品血药浓度测定 取上清液 256nm波长比色测定 利 用回归方程计算血中磺胺嘧啶浓度 此方法对仪器与试剂的要求小 实验室可根据自身情况选用此检测方法 单击此处编辑母版副标题样式 2525 单击此处编辑母版标题样 式 本章结束
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