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章_抗肿瘤药物2013年沈阳药科大学《药物化学》ppt课件

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药物化学 肿瘤 药物 2013 沈阳 药科 大学 化学 ppt 课件
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单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 1 第二十一章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester n抗肿瘤药物按作用原理和来源分类 n生物烷化剂 n抗代谢物 n抗肿瘤抗生素 n抗肿瘤植物药有效成分 n抗肿瘤金属化合物等 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents 生物烷化剂也称烷化剂 是抗肿瘤药物中使用得 最早 非常重要的一类药物 这类药物在体内能 形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性 基团的化合物 进而与生物大分子 如DNA RNA 或某些重要的酶类 中含有丰富电子的基团 如 氨基 巯基 羟基 羧基 磷酸基等 进行亲电 反应共价结合 使其丧失活性或使DNA分子发生 断裂 生物烷化剂属于细胞毒类药物 在抑制和毒害增生活跃 的肿瘤细胞的同时 对其它增生较快的正常细胞 如骨 髓细胞 肠上皮细胞 毛发细胞和生殖细胞也同样产生 抑制作用 会产生许多严重副反应 如恶心 呕吐 骨 髓抑制 脱发等 同时易产生耐药性而失去治疗作用 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 烷化剂的分类 n氮芥类 n乙撑亚胺类 n磺酸酯及多元醇类 n亚硝基脲类 n三嗪和肼类等 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 化学名 N 甲基 N 2 氯乙基 2 氯乙胺盐酸盐 N Methyl N 2 chloroethyl 2 chloroethylamine hydrochloride 脂肪氮芥的 作用机理 脂肪氮芥的氮原子碱性比较强 游离状态和生理pH 7 4 时 氮原子可 使b 氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子 成为亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用 脂肪氮芥的烷基化历程是双 分子亲核取代反应 SN2 反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 脂肪氮芥属强烷化剂 对肿瘤细胞的杀伤能力较大 抗瘤谱较广 但 选择性很差 毒性也比较大 理化性质 本品在水溶液中也很不稳定 氮芥在pH7以上的水溶液将发生如左图 所示反应分解而失活 Chlormethine Hydrochloride的水溶液pH为3 5 在此条件下上述反应难以发生 故Chlormethine Hydrochloride做成 水溶液注射剂使用 但pH必须保持在3 0 5 0 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester nChlormethine Hydrochloride的缺点 n只对淋巴瘤有效 且毒性大 特别是对造 血器官 对其它肿瘤如肺癌 肝癌 胃 癌等无效 不能口服 选择性差 n在氮芥的氮原子上引入一个氧原子 得到 盐酸氧氮芥 Nitromin 氧原子的引入使 氮原子上的电子云密度减少 从而使形成 乙撑亚氨离子的可能性降低 也使毒性和 烷基化能力降低 抗瘤活性也随之降低 Nitromin在体内通过被还原成氮芥而发挥作 用 因此和Chlormethine相比 没有明显特 点 n将氮原子上的R基进行变换 用芳香环取代结构的脂肪烃 甲基 得到芳香氮芥 芳环的引入可使氮原子上的孤对电 子和苯环产生共轭作用 减弱了氮原子的碱性 其作用机 制也发生了改变 不像脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状 乙撑亚胺离子 而是失去氯原子形成碳正离子中间体 再 与亲核中心作用 其烷化历程一般是单分子的亲核取代反 应 SN1 反应速率取决于烷化剂的浓度 环磷酰胺 环磷酰胺 CyclophosphamideCyclophosphamide 化学名为P N N 双 b 氯乙基 1 氧 3 氮2 磷杂环己烷 P 氧化物一水合 物 N N Bis 2 chloroethyl tetrahydro 2H 1 3 2 oxazaphosphorin 2 amine 2 oxide monohydrate 又名癌得星 Endoxan Cytoxan As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 环磷酰胺的体内代谢 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 环磷酰胺的稳定性 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 环磷酰胺的合成 环磷酰胺的衍生物 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 亚乙基亚胺类 塞替派 塞替派 ThiotepaThiotepa 化学名为1 1 1 硫次膦基三氮丙啶 1 1 1 Phosphinothioylidynetrisaziridine 又名 Thiophosphoramide 塞替派的代谢 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 亚硝基脲类药物 卡莫司汀 卡莫司汀 Carmustine Carmustine 化学名为1 3 双 a 氯乙基 1 亚硝基脲 N N Bis 2 chloroethyl N nitrosourea 又名 卡氮芥 BCNU As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 卡莫司汀作用机理 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 卡莫司汀的类似物 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 磺酸酯类及多元卢代醇类 白消安 白消安 BusulfanBusulfan 化学名为1 4 丁二醇二甲磺酸酯 1 4 Butanediol dimethanesulfonate esters 又称为 马利兰 Myleram As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 作用机理 卤代醇类 金属化合物 顺铂 Cisplatin As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 顺铂的作用机制 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents n抗代谢药物通过抑制DNA合成中所需的叶酸 嘌 呤 嘧啶及嘧啶核苷途径 从而抑制肿瘤细胞的 生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死 亡 抗代谢药物在肿瘤的化学治疗上仍占有较大 的比重 约为40 左右 目前尚未发现肿瘤细胞 有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之 间生长分数的差别 理论上抗代谢药物仍能杀死 肿瘤细胞而不影响正常的细胞 但实际上其选择 性较小 对增殖较快的正常组织如骨髓 消化道 粘膜等也呈现一定的毒性 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester n抗代谢药物的分类 n嘧啶拮抗物 n嘌呤拮抗物 n叶酸拮抗物等 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 嘧啶拮抗物 氟尿嘧啶 氟尿嘧啶 Fluorouracil Fluorouracil 化学名 5 氟 2 4 1H 3H 嘧啶二酮 5 Fluoro 2 4 1H 3H pyrimidinedione 简称 5 FU 氟尿嘧啶的稳定性 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 设计原理 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 设计原理 n尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由电子等排概念 以卤原子代替氢原子 合成的卤代尿嘧啶衍生物中 以5 FU抗肿 瘤作用最好 n用氟原子取代尿嘧啶中的氢原子后 由于 氟的原子半径和氢的原子半径相近 n氟化物的体积与原化合物几乎相等 n加之C F键特别稳定 在代谢过程中不易分 解 分子水平代替正常代谢物 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 氟尿嘧啶类似物 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 氟尿嘧啶的合成 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 胞嘧啶衍生物 盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride 化学名为1 b D 阿拉伯呋喃糖基 4 氨基 2 1H 嘧啶酮盐酸盐 4 Amino 1 b D arabinofuranosyl 2 1H pyrimidinone hydrocloride As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 设计原理 n在研究尿嘧啶构效关系时发现 将尿嘧啶4位的氧 被氨基取代后得到胞嘧啶的衍生物 同时以阿拉 伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖 亦有较 好的抗肿瘤作用 n在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷 Ara CTP 发挥抗癌作用 Ara CTP通过抑制DNA多聚酶及 少量掺入DNA 阻止DNA的合成 抑制细胞的生 长 主要用于治疗急性粒细胞白血病 与其它抗 肿瘤药合用可提高疗效 阿糖胞苷的合成 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 胞嘧啶的衍生物 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 嘌呤衍生物 巯嘌呤 Mercaptopurine 化学名为6 嘌呤巯醇一水合物 1 7 Dihydro 6H purine 6 thione monohydrate 简称 6 MP As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 设计原理 n腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分 次黄 嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生 物 n巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药物 结构与黄嘌呤相似 在体内经酶促转变为有活性的6 硫代次黄嘌呤 核苷酸 即硫代肌苷酸 抑制腺酰琥珀酸合成 酶 阻止次黄嘌呤核苷酸 肌苷酸 转变为腺苷 酸 AMP 还可抑制肌苷酸脱氢酶 阻止肌苷 酸氧化为黄嘌呤核苷酸 从而抑制DNA和RNA的 合成 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 药物代谢动力学改进 n6 MP水溶性较差 研究者从人工合成胰岛素中用 亚硫酸钠可使S S键断裂形成水溶性R S SO3Na衍 生物中受到启发 合成了磺巯嘌呤钠 溶癌呤 Sulfomercapine Sodium 增加了药物的水溶性 也克服了6 MP的其它缺点 生成的R S SO3Na 键可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性 分解 释放出6 MP 这对肿瘤可能有一定的选择 性 因为肿瘤组织pH较正常组织低 巯基化合物 含量也比较高 Sulfomercapine Sodium的用途与6 MP相同 显效较快 毒性较低 巯飘零和磺巯嘌呤钠合成 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 嘌呤拮抗剂 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 叶酸衍生物 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤 MethotrexateMethotrexate As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 设计原理 n由叶酸中喋啶基中的羟基被氨基取代后的叶酸衍生物 n叶酸 Folic Acid 是核酸生物合成的代谢物 也是红细 胞发育生长的重要因子 临床用作抗贫血药及孕妇服用预 防畸胎 n叶酸的拮抗剂 和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强 1000倍 几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合 使二氢 叶酸不能转化为四氢叶酸 从而影响辅酶F的生成 干扰 胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成 因而对DNA 和RNA的合成均可抑制 阻碍肿瘤细胞的生长 MTX结 构中的N 与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较 强的结合形式 从而较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用 此外发现MTX对胸腺嘧啶合成酶 TS 也有抑制作用 对所有细胞的核酸代谢都产生致命的作用 叶酸拮抗剂 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 第三节 抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibiotics n抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿 瘤活性的化学物质 现已发现的抗肿瘤抗 生素有许多种 这些抗生素大多是直接作 用于DNA或嵌入DNA 干扰模板的功能 为细胞周期非特异性药物 本节介绍多肽 类抗生素及蒽醌类抗生素 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 多肽类抗生素 放线菌素D Dactinomycin D As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 作用机制 nDactinomycin D与DNA结合能力较强 但 结合的方式是可逆的 抑制以DNA为模板 的RNA多聚酶 从而抑制RNA的合成 Dactinomycin D与DNA结合的方式可能是 通过其母核吩 嗪酮嵌入DNA的碱基对之 间 和碱基对形成氢键 而其肽链侧位于 DNA双螺旋的小沟内 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 盐酸平阳霉素 Bleomycin Hydrocloride As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 蒽醌类抗生素 n盐酸多柔比星 Doxorubicin Hydrochloride As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 蒽醌类抗生素 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 结构改造 nA环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要 C 13的 羰基和C 9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用 C 9和C 7位的手性不能改变 否则将失去活性 若9 10 引入双键 则使A环结构改变而活性丧失 若将C 9位由羟 基换成甲基 则蒽醌与DNA亲和力下降 而活性丧失 n由于蒽醌类抗生素具有心脏毒性 设想减少蒽醌抗生素结 构中的非平面环部分和氨基糖侧链 设计合成了一些蒽环 类的化合物 n在研究某些天然和合成的抗肿瘤药物 如丝裂霉素 喜树 碱等 的结构关系时 提出了N O O三角形环状结构为药 效基团的设想 这三个电负性原子都必须具有孤对电子 认为三角结构可能与生物大分子的有关受体结合 导致抑 制某些酶的活性中心或改变某些生物膜的通透性 也可能 与酶共享一个共同的转运体系 使具有这一特定结构的化 合物易于进入肿瘤细胞 产生抗肿瘤活性 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 盐酸米托蒽醌 Mitoxantrone Hydrochloride 化学名为1 4 二羟基 5 8 双 2 2 羟乙基 氨基 乙基 氨基 9 10 蒽 二酮二盐酸盐 1 4 Dihydroxy 5 8 bis 2 2 hydroxyethyl amino ethyl amino 9 10 anthracenedione hydrochloride nMitoxatrone是细胞周期非特异性药物 能抑制DNA和RNA 合成 抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍 心脏毒性较小 用于治疗晚期乳腺癌 非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非 淋巴细胞白血病复发 n据认为Mitoxatrone据有N O O活性三角结构 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 蒽醌类抗生素结构改造物 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives 羟基喜树碱 羟基喜树碱 HydroxycamptothecinHydroxycamptothecin As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 化学结构特点 n化学结构是由五个环稠合而成 其中A B 环构成喹啉环 C环为吡咯环 D环为吡啶 酮结构 E环为一个a 羟基内酯环 整个环 上共有二个氮原子 一个为内酰胺的氮原 子 另一个为喹啉的氮原子 碱性都比较 弱 与酸不能形成稳定的盐 天然的喜树 碱为右旋 分子中唯一的手性中心C20为S 型 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 作用机制 n哺乳动物的DNA拓扑异构酶I TopoI 是其作用 靶点 DNA拓扑异构酶是调节DNA空间构型的动 态变化的关键性核酶 该酶主要包括TopoI TopoII两种类型 以TopoI TopoII为靶分子设 计各种酶抑制剂 使其成为抗肿瘤药物 已成为 肿瘤化疗的新热点 Camptothecin类化合物是 TopoI抑制剂 其抗癌机制并非由于抑制该酶的 催化活性 而是通过阻断酶与DNA反应的最后一 步 即单链或双链DNA在切口部位的重新结合 从而导致DNA断裂和细胞死亡 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 构效关系 衍生物 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 硫酸长春碱 Vinblastine Sulfate As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 结构特点 nVinblastine的化学结构为一个含有吲哚核的四元 环与另一个含有二氢吲哚核的五元环以碳碳键直 接连接而成 共有9个不对称中心 分别位于C 2 C 3 C 4 C 5 C 12 C 19 C 2 C 4 和C 18 Vinblastine分子中具有以下官能团 2个 COOCH3 1个OCOCH3 1个芳香 OCH3 1个 自由的叔 OH 一个和C 1位的N原子以氢键结合 的叔 OH 另外还有4个N原子 其中2个在吲哚 环中 分别为 NH和 NCH3 碱性很弱 不能与 酸成盐 另2个为位于六氢及四氢吡啶环中的叔氮 原子 可以与酸成盐 化学稳定性 长春碱结构衍生物 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 紫杉醇 Paclitaxel As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 化学结构特点 nTaxol的化学结构为一个具有紫杉烷骨架的二萜类 化合物 其紫杉烷骨架为 6 8 6 三环骈合 其 上的C 4 20 5位具有一个环氧丙烷环 Taxol 分子结构中共有12个手性碳原子 分别位于C 1 2 3 4 5 7 8 10 13 15 2 和3 位上 共 有3个游离羟基 其中C 1位的 OH是叔 OH 且 为桥头C OH 空间位阻很大 故反应性很低 而C 7位及C 2 位的仲 OH有较大的反应活性 可 以考虑对其进行修饰 得到水溶性较大的前药 另外还有3个酯基 其C 2位的苯甲酰氧基及C 4位 的乙酰基是活性必须基团 去掉后活性基本消失 而C 10位的乙酰基可以进行修饰 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 紫杉醇半合成 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 紫杉醇衍生物的构效关系 As an intern who has just entered kindergarten the following plans have been drawn up for the new semester 紫杉醇的作用机制 n微管在维持正常细胞功能 包括有丝分裂过程中 染色体的移动 细胞形成的调控 激素分泌 细 胞膜上受体的固定等具有重要地位 微管蛋白是 微管的组成基础 紫杉烷类的药物的抗肿瘤作用 机制是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管 同 时抑制所形成微管的解聚 从而导致微管束的排 列异常 形成星状体 使细胞在有丝分裂时不能 形成正常的有丝分裂纺锤体 从而抑制了细胞分 裂和增殖 导致细胞死亡 同时紫杉类药物还有 一个特点 即可以在缺少鸟苷三磷酸 GTP 与 微管相关蛋白 MAP 的条件下诱导形成无功能 的微管 而且使微管不能解聚 紫杉烷类药物是 唯一的可以抑制所形成微管的解聚的一类药物
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编号: 20181015145755683473

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上传时间: 2020-05-23

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