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ESBLs专家共识解读及热点探讨

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ESBLs 专家 共识 解读 热点 探讨
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浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 ESBLs专家共识解读及热点探讨 龙岩市第一医院急诊科 张炎安 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 龙龙岩市第一医院几种常见见多重耐药药菌检检出率 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 2014上半年大肠肠埃希菌常见药见药 物耐药药率 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 2014第一医院上半年肺克耐药药率 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 2014第一医院上半年铜绿铜绿 耐药药率 头孢噻肟无法覆盖铜绿假单胞菌 所以美国CLSI判断标准中没有头孢噻肟 头噻无铜绿药敏数据 2012 2013年福建省哌拉西林 他唑巴坦的耐药率比较 2012 2013年福建省头孢哌酮 舒巴坦的耐药率比较 2013年福建省3种第三代头孢菌素的耐药率比较 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 肠杆菌科细菌是最重要的临床分离菌 龙岩市第一医院2014年上半年 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 ESBLs是肠杆菌最重要的耐药机制 Current Opinion in Microbiology 2010 13 558 64 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 超广谱 内酰胺酶 extended spectrum lactamases ESBLs p由质粒介导的2be 2ber 2de和2e类 内酰 胺酶 p除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外 还 能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南 p能被 内酰胺酶抑制剂所抑制 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 主要产ESBLs菌株 p 肺炎克雷伯菌 p 大肠埃希菌 p 奇异变形杆菌 p 阴沟肠杆菌 p 非伤寒沙门氏菌 First described in Germany 1983 and France 1985 among Klebsiella spp p 铜绿假单胞菌 p 不动杆菌 PER type and OXA type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp ESBLs are also in 产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加 Meta分析 产ESBLs菌株与不 产ESBLs菌株血行 感染死亡率比较的 Meta分析 包括16个研究 产ESBLs菌株 菌血症死亡率 显著增加 pooled RR 1 85 95 CI 1 39 2 47 P 0 001 Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2007 60 913 920 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 起始充分治疗显著降低患者病死率 病死率 Eur Respir J 2006 27 158 164 起始充分治疗 n 24 不适当治疗 n 16 治疗延误 n 36 不适当治疗 治疗延误 n 52 1999年 2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性 观察性队列研究 P 0 01 vs 起始充分治疗 P 0 05 vs 起始充分治疗 与起始不适当治疗和 或治疗延误相比 起始充分治疗的患者病死率显著下降 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 迅速的合理的治疗重要吗 产ESBLs的大肠 肺克和奇变引起的菌血症21天病死率 Antimicrob Agents Chemother 2007 51 1987 94 定义 首次血培养阳性 72小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 起始充分治疗的含义 p及时给予恰当的药物 使用合适的方法 及时诊断 病原诊断和耐药性判断 l识别产ESBLs肠杆菌科细菌的高危因素 l CA or HA ESBLs 选择的药物必须是敏感的 保证感染部位达到有效浓度 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 社区获得性产ESBLs菌株感染的定义 p入院后48h以内发生 最近 30天内没有住过 院 p不符合CDC关于院内感染的标准 p不是转院或从护理院转入的患者 Am J Infect Control 2007 35 606 12 社区发作的Community onset 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 社区感染大肠和肺克产ESBLs比例 Data from SMART 48 h in China 6000 000病人 产ESBL菌引起社区感染危险因素 Clin Infect Dis 2010 50 1 40 8 高危因素 1 年龄大于65 2 女性 3 医疗机构相关感染 4 肝硬化 5 阻塞性尿路疾病 6 抗生素尤其是喹诺酮使用 7 入住护理机构 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 1 年龄60岁以上 2 女性 3 糖尿病 4 反复的尿路感染 5 卫生保健相关感染 6 之前抗菌药物的应用 7 特别的抗菌药物 氨基 青霉素 头孢菌素 氟 喹诺酮类 8 侵袭性泌尿道操作 ARCH INTERN MED 168 22 2008 社区获得性产ESBLs菌感染 危险因素 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 社区获得性产ESBLs菌感染 危险因素 其中两大危险 因素 女性 老年人 Clinical Infectious Diseases 2004 38 1736 41 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 CA ESBLs p泰国健康人群肠道 51 8 ESBLs大肠 p中国健康老年人肠道 7 ESBLs大肠 p尿路感染人群 67 日常家庭接触成员 27 4 非日常家庭接触成员 15 6 对照人群 7 4 J Antimicrob Chemother 2008 62 1142 1149 Can J Microbiol 2008 54 781 785 J Antimicrob Chemother 2010 65 666 668 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 CA ESBL的传播途径 p食物 p人 人传播 p环境 p畜牧业 p野生动物 p污染的水源 p医院环境 Water Res 2010 44 1981 1985 J Basic Microbiol 2009 49 584 588 PLoS One 2009 4 6 e5958 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 巨大的ESBLs挑战 印度和中国人群和动物肠道定植的产 ESBLs大肠是个巨大的耐药基因储藏池 Curr Opin Infect Dis 2010 23 320 326 CHINET surveillance China 2005 2011 医院分离菌产ESBLs比例高 医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素 参数ESBL感染 n 37 非 ESBL感染 n 119 P值 近期使用抗菌药物24 64 9 50 42 0 0 015 头孢菌素21 56 8 32 26 9 0 001 青霉素8 21 6 8 6 7 0 025 医院获得性感染33 89 2 77 64 7 0 004 中性粒细胞减少25 67 6 85 71 4 0 653 近期接受手术治疗2 5 4 4 3 4 0 572 使用免疫抑制剂18 48 6 69 58 0 0 318 中心静脉插管17 45 9 66 55 5 0 311 入住ICU9 24 3 6 5 0 0 002 重症脓毒血症15 40 5 32 26 9 0 114 研究显示 医院获得性感染 入住ICU 既往接受头孢菌素和青霉素治 疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素 Ann Hematol 2012 Jan 91 1 115 21 对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析 评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染 的高危因素及预后 医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素 参数病例组 n 91 对照组 n 91 OR 95 CI P值 住院时间 14天34 37 4 9 9 9 5 43 2 42 12 20 0 001 入住ICU13 14 3 1 1 1 1 92 1 92 117 27 0 001 胃造口术 经鼻 胃管 29 31 9 10 11 0 3 79 1 72 8 36 0 001 尿路插管32 35 2 6 6 6 7 68 3 02 19 53 0 001 中心静脉内插管45 49 5 14 15 4 5 38 2 67 10 86 0 001 机械通气15 16 5 1 1 1 17 76 2 29 137 59 0 001 既往抗菌治疗58 63 7 16 17 6 14天 4 入住ICU 5 插管 包括胃造口术 经鼻胃管 尿路插管 中心 静脉插管 6 机械通气 Ann Hematol 2012 Jan 91 1 115 21 J Microbiol Immunol Infect 2010 43 4 310 316 产ESBL肠杆菌感染的高危因素 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 起始充分治疗的含义 p及时给予恰当的药物 使用合适的剂量 及时诊断 病原诊断和耐药性判断 选择的药物必须是敏感的 l药物正确 lPK PD 保证感染部位达到有效浓度 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 头霉素 p 主要药物有头孢西丁 头孢替坦 头孢美唑 头孢米诺 体外有较高抗 菌活性 p 国内研究显示 ESBLs EC 头孢美唑敏感率 74 3 头孢西丁敏感性 44 6 P 0 001 ESBLs Kpn 头孢美唑敏感率 67 9 头孢西丁敏感率 56 4 P 0 01 国际上有作者不主张使用此类药物治疗产ESBLs菌感染 因为这些菌株可 以合并外膜蛋白表达降低 导致耐药 J Glob Infect Dis 2010 Sep Dec 2 3 263 274 中国感染与化疗杂志2006 6 1 50 52 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 氨基糖苷类 如果体外敏感 可以作为联合治疗用药 不推荐单药用于ESBLs感染 特别是重症 感染 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 喹诺酮类 氟喹诺酮类喹诺酮类 部分临临床研究证实环证实环 丙沙星治疗产疗产 ESBLs菌株感染的有效性 但产产ESBLs合并对对氟喹诺酮类喹诺酮类 耐药药菌株迅速增加 尤其是中国大陆陆 产产ESBLs菌株85 以上耐药药 Bell JM et al Prevalence of extended spectrum b lactamase ESBL producing clinical isolates in the Asia Pacific region and South Africa regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program 1998 99 Diagn Microbiol Infect Dis 2002 42 193 8 Yu WL et al Molecular epidemiology of extendedspectrum b lactamase producing fluoroquinolone resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan J Clin Microbiol 2002 40 4666 9 Quale JM et al Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended spectrum b lactamase producing Klebsiella pneumoniae infection Clin Infect Dis 2002 35 834 41 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 喹诺酮类 治疗产ESBLs菌败血症的两项研究 有一项疗 效显著低于CARB 一项相仿 一般认为FQs泌 尿道感染有效 但近年来耐药严重 而且作为 ESBLs的相关危险因受到关注 目前一致主张 FQs不应用于治疗ESBLs感染 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环素和多粘菌素 p替加环素 对产ESBLs菌特别是大肠埃希菌敏感 但治疗 HAP VAP资料不充分 对CRE是个可以尝试的方 案 p多粘菌素 对产ESBLs和耐碳青霉烯肠杆菌科细菌有效 对 CRE是可以尝试的方案 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 头孢菌素 p疗效取决于病原菌的MIC和ESBLs的类型 p一般主张 即使敏感 CS也不应该用于产 ESBLs菌感染的治疗 因为CS是导致ESBLs 的最主要危险因素之一 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 标准 2009 2010 CTX CROFEPCAZATM CTXFEPCAZATM EUCAST S 1S 1S 1S 1 R 2R 8R 8R 8 R 4R 4R 4 CLSIS 8S 8S 8S 8 S 1S 4S 4 R 64R 32R 32R 32 R 4R 16R 16 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 产ESBLs菌株感染 不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较 头孢头孢 吡肟肟 体外往往敏感 但是 多个回顾顾性分析显显示 头孢头孢 吡肟肟失败败率为为 23 83 尤其当产产 ESBLs菌株MICs 1 mg ml 一项项随机单单盲多中心试验显试验显 示 亚亚胺培南 西司他丁 0 5 g q6h i v 明显显由于头孢头孢 吡肟肟 2 g q8h i v 用于治疗疗 ICU患者的院内肺炎 加大剂剂量 4 6 g administered as a continuous infusion or 2 g q6 8h with prolonged infusion 或联联合阿米卡星可 改善疗疗效 头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择 尤其是严重感染 Current Opinion in Pharmacology 2007 7 459 469 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 MIC and Mortality Gram negative Bacteremia Antimicrob Agents Chemother 2007 51 4390 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 内酰胺 内酰胺酶抑制剂 p单产ESBLs病原菌有效 p阿莫西林 克拉霉素治疗敏感菌所致社区 获得性尿路感染有效 pBLBLI临床用于治疗产ESBLs细菌严重感 染尚有一些争议 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 3 0 Q12h 3 0 Q8h 8 2 18 4 30 8 17 16 15 32 2 64 10 耐药 产ESBLs菌株感染治疗 酶复合制剂 根据PK PD选择较高的剂量 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 MIC and Mortality Gram negative Bacteremia Tam VH et al Clin Infect Dis 2008 46 862 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 p 对产ESBLs菌最具活性 临床研究在ESBLs肺炎克雷白杆菌 败血症应用CARB病死率最低 p 危重症ESBLs感染的首选 p 目前NF GNB对CARB耐药率的快速上升很大程度上与过度 使用有关 p CARB对肠杆菌科细菌耐药开始增加 其作为治疗ESBLs最 有效选择的地位遭遇挑战 J Glob Infect Dis 2010 Sep Dec 2 3 263 274 Paterson DL et al Clin Infect Dis 2004 39 31 7 碳青霉烯类 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 CRKP是死亡的独立危险因素 Clin Microbiol Infect 2011 1469 0691 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药 CHINET 2006 2010 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 碳青霉烯与肠杆菌 幸运和不幸 最后的防线 幸运的是 大部分菌 株仍保持对碳青霉烯 很高的敏感性 不幸的是 碳青霉烯 耐药紧随碳青霉烯使 用就像夜晚紧随白天 目前是夕阳西下 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 n对对于产产ESBLs菌株感染患者如何个 体化治疗疗 选择选择 碳青霉烯烯or酶复合制剂剂 危重患者首选选碳青霉烯烯 通过过PK PD原理合理使用酶复合制剂剂提 高疗疗效 选择碳青霉烯经验性初始治疗考虑的问题 头孢哌酮 舒巴坦 3 0g q8h治疗ESBLs 菌株感染符合PK PD结果 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 国家抗微生物治疗指南 ESBLs 菌 种 首 选选 次 选选 备备 注 产ESBLs肠 哌拉西林 他唑巴坦 头孢美唑 亚胺培南 西司他 杆菌科细菌 头孢哌酮 舒巴坦 头孢米诺 汀 美罗培南 厄他培南 头孢西丁 帕尼培南 倍他 隆治疗有效 体 外敏感的环丙沙 星 头孢他啶 头孢吡肟临床可 能有效 人民卫生出版社 2012年12月 P 63 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 ESBLs问题 p社区感染不少病人存在 院内感染很高 p起始的恰当治疗影响预后 p产ESBLs危险因素的评估极为重要 p对产ESBLs高危患者进行病情严重程度评估 p多样化 个体化治疗方可降低耐药筛选 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 敬请指教
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