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HIV合并HBVHCV感染治疗

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HIV 合并 HBVHCV 感染 治疗
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江建宁教授 n广西医大一附院感染病科 科副主任 硕士 博士生导师 n英国爱丁堡大学肝病所暨肝移植中心访问学者 美国霍普 金斯大学感染科 短期访问学者 n中华医学会肝脏病学分会 全国委员 n中华医学会广西感染病分会 主任委员 n 中华肝脏病杂志 临床肝胆杂志 编委 n广西 五 四 青年奖章获得者 n广西统一战线专家百人团专家 n广西艾滋病抗病毒治疗专家组副组长 n研究兴趣 抗病毒治疗与耐药 肝衰竭与肝移植 妊娠肝 病 病毒性肝炎的循证医学研究 n主持广西自然科学基金项目5项 参加国家 十一 五 重大传染病课题3项 n在亚太 欧肝 美肝及国内外学术期刊发表论文70多篇 参编专著6本 获广西省科技进步三等奖1项 卫生厅适宜 技术推广奖二等奖1项 广西计算机技术应用推广二等奖1 项 获中华人民共和国软件著作权证书1项 2 HIV合并HCV HBV感染者的抗病毒治疗 广西医科大学第一附属医院感染病科 江建宁 教授 2013年6月17日 南宁 3 内容 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗 慢性丙型肝炎的抗病毒治疗 HIV感染者HAART治疗 HIV感染者合并HBV感染者抗病毒治疗 HIV感染者合并HCV感染者抗病毒治疗 4 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗 中国2010版 慢性乙型肝炎防治指南 解读 5 慢性乙肝病毒感染的自然史 急性 感染 慢性携带者 治愈 30 50 年 慢性 肝炎 稳定 进展 肝硬化 代偿性肝硬化 肝癌死亡 Adapted from Feitelson Lab Invest 1994 失代偿肝硬化 死亡 6 u 最大限度地长期抑制HBV u 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 u 延缓和减少肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生 u 从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标慢性乙型肝炎的总体治疗目标 7 抗病毒治疗抗病毒治疗可延缓慢性乙型肝炎疾病进展可延缓慢性乙型肝炎疾病进展 Liaw Y F Leung N Guan R et al Liver Int 2005 25 472 489 LiawYF Sung JJY Chow WC et al N Engl J Med 2004 351 1521 31 17 7 17 7 7 8 7 8 疾病进展 Child Pugh评分增加 2分 SBP 肾功能不全 胃或食管静脉 曲张破裂出血 发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡 8 慢性乙型肝炎的治疗方法慢性乙型肝炎的治疗方法 u抗病毒 u免疫调节 u抗炎保肝 u抗纤维化 u对症治疗 抗病毒治疗是关键 只要有适应证 且条件允许就应 进行规范的抗病毒治疗 9 抗病毒治抗病毒治疗疗疗疗的一般适的一般适应证应证应证应证 1 HBeAg阳性者HBV DNA 105 拷贝贝 ml HBeAg阴性者为为 104 拷贝贝 ml 2 ALT 2 ULN 如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血总胆红素水平应 2 ULN 3 如ALT ULN 年龄 40 40 疾病进展证据 有 抗病毒 肝活检 肝活检 抗病毒治抗病毒治疗疗疗疗的一般适的一般适应证应证应证应证 对对达不到上述治疗标疗标 准 但有以下情形之一者 亦应应考虑给虑给 予抗病毒治疗疗 11 慢性乙肝的治疗策略慢性乙肝的治疗策略 聚乙二醇 干扰素 核苷 酸 类似物 双重机制 免疫调节作用 抗病毒作用 单一机制 有效的抗病毒作用 新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略 12 目前抗病毒药物特点比较目前抗病毒药物特点比较 核苷 酸 类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 无耐药变异问题 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者 13 慢乙肝患者抗病毒治慢乙肝患者抗病毒治疗疗疗疗 干扰扰素 剂量 n普通IFN 3 5 MU 每周3次或隔日1次 皮下注射 n聚乙二醇IFN 2a 180 g n聚乙二醇IFN 2b 1 0 1 5 g kg 疗疗程 nHBeAg阳性 一般疗程为6个月 I 如有应答 为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 II 如治疗6个月仍 无应答 可改用或联合其他抗病毒药物 具体剂量和疗程可根据患者的 应答及耐受性等因素进行调整 nHBeAg阴性 疗程至少1年 I 具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整 14 干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的禁忌证 绝对绝对 禁忌证证相对对禁忌证证 妊娠 精神病史 如严严重抑郁症 未能控制的癫痫癫痫 未戒断的酗酒 吸毒者 未经经控制的自身免疫性疾病 失代偿偿期肝硬化 有症状的心脏脏病 甲状腺疾病 视视网膜病 银银屑病 既往抑郁症史 未控制的糖尿病 未控制的高血压压 总总胆红红素 51 mol L特别别是 以间间接胆红红素为为主者 中性粒细细胞计计数 1 0 109 L 血小板 计计数 50 109 L 15 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 基于核苷 酸 类似物的长期治疗基于核苷 酸 类似物的长期治疗 16 核苷核苷类类类类似物治似物治疗疗疗疗慢乙肝患者慢乙肝患者 种类 n拉米夫定 100 mg 每日1次口服 n阿德福韦酯 10 mg 每日1次口服 n恩替卡韦 0 5 mg 每日1次口服 n替比夫定 600 mg 每日1次口服 n替诺福韦 300 mg 每日1次口服 17 核苷核苷类类类类似物治似物治疗疗疗疗慢乙肝患者慢乙肝患者 疗程 nHBeAg阳性 达到HBV DNA低于检测下限 ALT复常 HBeAg 血清学转换 后 再巩固至少1年 经过至少两次复查 每次间隔6个月 仍 保持不变 总疗程至少已达2年者 但延长疗程可减少复发 nHBeAg阴性 在达到HBV DNA低于检测下限 ALT正常后 至少在巩固1年半 至 少3次复查 每次间隔6个月 仍保持不变 且总疗程至少已达到2年半者 可以延长疗程减少复发 18 代偿期代偿期乙型肝炎肝硬化患者乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝 mL HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝 mL ALT正常或 升高 治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生 因需要较长期治疗 最好选用耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 其停药标准尚不明确 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能 应十 分慎重 如认为有必要 宜从小剂量开始 根据患者的 耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 III 19 失代偿期失代偿期乙型肝炎肝硬化患者乙型肝炎肝硬化患者 只要能检出HBV DNA 不论ALT或AST是否升高 及时 应用核苷 酸 类似物抗病毒治疗 以改善肝功能并延缓 或减少肝移植的需求 应最好选用耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 不能随意停药 一旦发生耐药变异 应及时加用其他已批 准的能治疗耐药变异的核苷 酸 类似物 干扰素治疗可导致肝衰竭 因此 对失代偿期肝硬化患者 属禁忌证 20 耐药相关几个概念图解耐药相关几个概念图解 Ghany MG et al Hepatology 2009 21 1 Lai et al Clin Infect Dis 2003 2 Westland et al Hepatology 2003 3 Colonno R et al EASL 2007 4 Gane et al EASL 2006 Year 4Year 2 Lamivudine1 0 20 40 60 80 Year 1Year 3 耐药发药发生率 Entecavir LAM 耐药药 3 Telbivudine4 Adefovir2 0 2 11 18 29 5 15 Entecavir 初治 3 Year 5 24 42 53 70 65 0 3 0 4 0 1 0 8 12 20 25 40 核苷 酸 类似物初治和经治患者核苷 酸 类似物初治和经治患者5 5年的耐药率年的耐药率 22 乙型肝炎病毒耐药的乙型肝炎病毒耐药的危害危害 病毒反跳 ALT复升 HBeAg血清转换率降低 肝脏病理进展 死亡 0 25 肝炎活动 1年30 5年80 急性肝衰竭 0 5 肝移植失败 急性加剧5 Lok ASF et al Gastroenterology 2003 肝癌 23 一旦发现耐药 尽早给予救援治疗4 严格掌握治疗适应证 1 谨慎选择核苷 酸 类药物2 治疗中密切监测 及时联合治疗 3 尽量避免单药序贯治疗5 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则五条基本原则 24 严格掌握治疗适应证 1 对于肝脏炎症病变轻微 难以取得持续应答 的患者 特别是当这些患者 30岁时 应当 尽量避免使用核苷 酸 类似物治疗 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则五条基本原则 25 谨慎选择核苷 酸 类药物 2 开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低 的药物 注意 无适应证不轻易开始抗病毒治疗 但 不能漏掉该抗病毒的治疗的病人 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则五条基本原则 26 治疗中密切监测 及时联合治疗 3 定期检测HBV DNA 以及时发现原发性无应答或病 毒学突破 对合并 HIV 感染 肝硬化及高病毒载量等有治疗早 期应答不佳者 宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷 酸 类药物联合治疗 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则五条基本原则 27 一旦发现耐药 尽早给予救援治疗 4 拉米夫定治疗的患者 一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升 高时 就加用阿德福韦酯联合治疗 替比夫定 恩替卡韦耐药者 亦可加用阿德福韦酯联合治疗 阿德福韦酯耐药者 可加拉米夫定 恩替卡韦或替比夫定联合 治疗 核苷 酸 类似物发生耐药者 亦可考虑改用或加用干扰素类 联合治疗 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则五条基本原则 28 尽量避免单药序贯治疗 5 有临床研究显示 因对某一核苷 酸 类似物发生 耐药而先后改用其它核苷 酸 类药物治疗 可筛 选出对多种核苷 酸 类耐药的变异株 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则五条基本原则 29 耐药药物 AASLD 1 EASL 2 中国指南 拉米夫定 LVD 加ADV 换ETV 有耐药风险 加TDF或换Truvada 加TDF 如无TDF则加ADV 加用ADV 干扰扰素 替比夫定 LDT 加ADV或者TDF 换ETV 有耐药风险 加TDF 如无TDF则 加ADV 加用ADV 干扰素 恩替卡韦 ETV 加 换用ADV或TDF 换用 Truvada 加TDF 长期安全性未明确 换用或加用ADV 干扰素 阿德福韦酯 ADV 加LVD 优先推荐 换用 加用ETV 如未 对LVD耐药 换用Truvada 换用TDF 同时加一 种无交叉耐药的药 物 加用LVD或Ldt 换用或加用ETV 如未对LVD耐药 干扰扰素 1 AASLD Guideline Hepatology 2009 2 EASL Guideline J Hepatol 2009 指南关于耐药挽救治疗的建议指南关于耐药挽救治疗的建议 30 丙型肝炎的抗病毒治疗 2008中国丙型肝炎防治指南解读 31 32 抗HCV治疗 抗病毒治疗的目的 n清除或持续抑制体内的HCV 以改善或减轻肝损害 阻止 进展为肝硬化 肝功能衰竭或HCC 并提 高患者的生活质量 抗病毒治疗的适应证 n只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需 要抗病毒治疗 33 一般丙型肝炎患者的治疗 急性丙型肝炎 IFN 治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化 率 因此检测到HCV RNA阳性 即应开始抗病 毒治疗 目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案 建 议给予普通IFN 3MU 隔日1次肌肉或皮下 注射 疗程为24周 应同时服用 利巴韦林 800 1000mg d 34 一般丙型肝炎患者的治疗 慢性丙型肝炎 1 ALT或AST持续或反复升高 或肝组织学有明显炎症 坏死 G 2 或中度以上纤维化 S 2 者 易进 展为肝硬化 应给予积极治疗 ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻 应根据肝活检 病理学结果决定是否治疗 对已有明显纤维化 S2 S3 者 无论炎症坏死程 度如何 均应给予抗病毒治疗 35 一般丙型肝炎患者的治疗 慢性丙型肝炎 2 最近研究发现 用PEG IFN 2a与利巴韦林 联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者 其病毒学 应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似 因此 对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者 只要HCV RNA阳性 也可进行治疗 36 一般丙型肝炎患者的治疗 慢性丙型肝炎 2 最近研究发现 用PEG IFN 2a与利巴韦林 联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者 其病毒学 应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似 因此 对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者 只要HCV RNA阳性 也可进行治疗 37 一般丙型肝炎患者的治疗 肝硬化 代偿期肝硬化 Child Pugh A级 患者 n尽管对治疗的耐受性和效果有所降低 但为使病 情稳定 延缓或阻止肝功能衰竭和HCC等并发 症 的发生 建议在严密观察下给予抗病毒治疗 失代偿期肝硬化患者 多难以耐受IFN 治疗 的不良反应 有条件者应行肝脏移植术 38 IFN 的主要不良反应 1 为流感样症候群 骨髓抑制 精神异常 甲状腺疾 病 食欲减退 体重减轻 腹泻 皮疹 脱发和注 射部位无菌性炎症等 骨髓抑制 n一过性骨髓抑制 外周血白细胞和血小板减少 中性粒细 胞绝对数 0 75 109 L 血小板 50 109 L 应降低 IFN 剂量 1 2周后复查 如恢复 则逐渐增加至原量 n如粒细胞绝对数 0 50 109 L 血小板 30 109 L 则 应停药 n对于中性粒细胞明显降低者 可用粒细胞集落刺激因子 G CSF 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 治疗 39 IFN 的主要不良反应 2 IFN 可诱导自身抗体的产生 包括抗甲状腺抗体 抗核抗体和抗胰岛素抗体 如出现甲状腺疾病 甲状 腺功能减退或亢进 糖尿病 血小板减少 溶血性 贫血 银屑病 白斑 类风湿性关节炎和系统性红 斑狼疮样综合征等 严重者应停药 其他少见的不良反应 肾脏损害 间质性肾炎 肾病 综合征和急性肾衰竭等 心血管并发症 心律失常 缺血性心脏病和心肌病等 视网膜病变 听力下 降和间质性肺炎等 发生上述反应时 应停止治疗 40 利巴韦林的主要不良反应 溶血 n定期查血红蛋白 红细胞计数和网织红细胞计数 n在肾功能不全者可引起严重溶血 应禁用利巴韦 林 n当Hb降至 100g L时应减量 Hb 80g L时应停药 致畸性 n在治疗期间及停药后6个月内男女患者均应采取避 孕措施 其他不良反应 n恶心 皮肤干燥 瘙痒 咳嗽和高尿酸血症等 41 抗病毒治疗患者的随访监测 治疗前监测项目 n肝肾功能 血常规 甲状腺功能 血糖及尿常规 间隔 n血常规 开始治疗后的第1个月应每周检查1次 以后每个 月检查1次直至6个 月 然后每3个月检查1次 n生化学检测 治疗期间每个月检查ALT 治疗结束后6个月 内每2个月检测1 次 即使患者HCV未能清除 也应定期复 查ALT n病毒学检查 治疗3个月时测定HCV RNA 治疗结束时及结 束后6个月也应 检测HCV RNA 42 抗病毒治疗患者的随访监测 不良反应的监测 n在治疗过程中每6个月 治疗结束后每3 6个月检测甲状 腺功能 n如治疗前就已存在甲状腺功能异常 则应每月检查甲状腺 功能 n对于老年患者 治疗前应做心电图检查和心功能判断 应 定期评估精神状态 尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀 倾向的患者 应停药并密切防护 43 HIV感染者抗逆转录病毒治疗 HAART 中国艾滋病诊疗指南 2011版 国家 免费艾滋病抗病毒药物治疗手册 解读 44 HAART 治疗目标 减少HIV相关的发病率和病死率 减少非艾滋病 相关疾病的发病率和病死率使患者获得正常的期 望寿命 改善生活质量 抑制病毒复制使病毒载量降低至检测下限 重建或者维持免疫功能 减少免疫重建炎性反应综合征 减少HIV 的传播 预防母婴传播 45 成人及青少年开始HAART时机 指南 在开始HAART前 存在严重的机会性感染和既往慢性疾病急性发作期 应 控制病情待稳定后再开始治疗 急性期建议治疗 有症状建议 期 治疗 无症状期 期 nCD4 T 淋巴细胞数105 拷贝 ml CD4 T 淋巴细胞数下降较快 每年降低 10 ul 心血管疾病高风险 HIV 相关肾脏疾病和妊娠 合并活动性HBV HCV 感染 46 成人及青少年抗病毒治疗时机 手册 47 成人及青少年抗病毒治疗时机 手册 48 成人及青少年抗病毒治疗时机 手册 49 成人及青少年抗病毒治疗方案 指南 初治患者推荐方案为2种 n2种NRTI 种NNRTI n或2种NRTI 种加强型PI 含RTV 基于我国可获得的抗病毒药物 对于未接受过抗病 毒治疗 服用单剂 预防母婴传播的妇女除外 的患者推荐一线方案 50 成人及青少年HAART治疗方案 指南 对于基线 淋巴细胞 个 的 患者要尽量避免使用含 的治疗方案 合并 感染的避免使用含 的方案 或 出现严重皮疹 级以肝炎 级肝功能受损 更换为 51 成人及青少年抗病毒治疗方案 指南 52 成人及青少年抗病毒治疗方案 手册 53 成人及青少年抗病毒治疗方案 手册 54 HIV感染者合并HBV感染者抗病毒治疗 55 合并HBV感染者HAART治疗 手册 56 合并HBV感染者HAART治疗 手册 57 合并 感染者HAART治疗方案 指南 为避免 相关的 的发生和避免单用核 苷类所致耐药问题 方案中应至少包含两 种对 亦有抑制作用的药物 推荐拉米夫定联合 替诺福韦 当患者需要抗 治疗而暂不需抗 治疗时 抗 的药物宜选择对 无抑制活性的药物 如聚乙二醇干扰素 以避免单药使用诱导HIV耐药 性的产生 58 合并HBV感染者HAART治疗 手册 59 合并HBV感染者HAART治疗方案 手册 60 合并HBV感染者HAART治疗 手册 61 合并HBV感染者HAART治疗 手册 62 合并HBV感染者HAART治疗 手册 63 HIV感染者合并HCV感染者抗病毒治疗 64 合并HCV感染者HAART治疗 手册 65 抗HCV的检测和监测 66 合并 感染者HAART治疗 手册 67 合并 感染者HAART治疗 手册 68 合并HCV感染者HAART治疗 手册 69 合并 感染者HAART治疗 指南 抗反转录病毒治疗药物宜选择肝脏毒性小的药物 尤其当 阳性时应避免使用含 的 治疗方案 感染者无论合并急性还是慢性 感染 均应抗 C 治疗 70 合并 感染者HAART治疗 指南 一般根据患者的 淋巴细胞水平决定先抗 或是先抗 治疗 n如 淋巴细胞 个 l可先抗 治疗 n若 淋巴细胞 个 l 推荐 先抗 治疗 待免疫功能得到一定程度恢复 后再适时开始抗 治疗 n当 淋巴细胞 个 l时 如 肝功能异常或转氨酶升高 正常值上限 的患者宜在开始HAART前先抗 治疗 以降 低免疫重建后肝脏疾病恶化的危险 71 谢谢
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