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万珂在特殊人群的应用及安全性管理

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特殊人群 应用 安全性 管理
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万珂在特殊人群的应用 及安全性管理 内 容 概 要 n万珂在MM患者特殊人群中的应用 n肾功能不全MM患者 n肝功能不全MM患者 n心功能不全MM患者 n伴有糖尿病的MM患者 n万珂的安全性管理 n周围神经病变的特点 处理和预防 n消化道不良事件的处理 多种原因导致多发性骨髓瘤患者 肾功能受损 肾功能受损肾功能受损 轻链沉淀 高钙血症 高钙尿症 淀粉样变性 轻链蛋白尿 间质性肾炎 多尿 脱水 肾前氮质血症 肾病综合症 溶瘤综合征 高尿酸症 急性尿酸性 肾病 郝希山等 简明肿瘤学 2001 764 万珂在肾功不全患者中的药代学研究 n n 肾功能不全患者药代动力学研究在肾功能不全患者药代动力学研究在2006 2006 ASCOASCO会议会议 上的报告上的报告 n n 研究设计 研究设计 5151名成人癌症 包括名成人癌症 包括MMMM NHLNHL和和 其他癌症 患者 按肌酐清除率分五组其他癌症 患者 按肌酐清除率分五组 Mulkerin D et al ASCO 2006 abstract 2032 万珂在肾功不全患者中的药代学研究 结论 n万珂清除率不受肾功能影响 n总体毒性反应为轻度 肾功能受损患者对万 珂耐受性良好 n肌酐清除率在20ml min 之上的患者可接受 万珂1 3mg m2的剂量 Mulkerin D et al ASCO 2006 abstract 2032 万珂应用于肾功不全MM患者 APEX亚组分析 n n 在所有亚组中 万珂比地塞米松疗效更佳在所有亚组中 万珂比地塞米松疗效更佳 n n AEAE发生率 停药比例 由于发生率 停药比例 由于AEAE减量的比例在所有亚组是相似的减量的比例在所有亚组是相似的 患者患者肌酐清除率肌酐清除率 mL min mL min 3080 80 患者 全体患者 全体 疗效可疗效可 评估 评估 330 313330 31317 1517 1545 4345 43141 137141 137 127 11127 11 8 8 CR PR CR PR 38384747373740403636 CR CR 6 6 0 0 9 9 8 8 4 4 中位起效时间中位起效时间 月月 1 41 41 61 60 70 71 21 21 41 4 中位中位TTP TTP 月月 6 26 24 24 25 65 66 26 26 36 3 中位中位OS OS 月月 29 829 822 022 022 822 830 030 0NRNR San Miguel et al IMW 2007 abstract PO 1114 万珂用于肾功不全MM患者的疗效和安全性 Jagannath et al Cancer 2005 103 1195 200 肌酐清除率 mL min nORR 8010545 51 809933 30 504225 80 8051 8051 80 5050 血小板减少血小板减少 30 30 27 27 33 33 疲乏疲乏 12 12 10 10 10 10 腹泻腹泻 7 7 6 6 10 10 贫血贫血 10 10 6 6 10 10 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 12 12 15 15 17 17 周围神经病变周围神经病变 11 11 9 9 13 13 呼吸困难呼吸困难 1 1 a a 4 4 12 12 a a 衰弱衰弱 6 6 5 5 10 10 发热发热 2 2 5 5 6 6 便秘便秘 2 2 1 1 4 4 a a p p 0 01 0 01 n n 设计设计 美国美国5 5个肿瘤中心的回顾性病例分析个肿瘤中心的回顾性病例分析 n n 样本样本 n n 24 24个重度肾衰正在接受或计划接受透析的个重度肾衰正在接受或计划接受透析的MMMM患者患者 n n 肾衰的病因 肾衰的病因 MMMM进展进展 n 14 n 14 急性肾衰急性肾衰 n 4 n 4 其他原因其他原因 n 6 n 6 n n 治疗治疗 n n 万珂万珂1 3 1 3 mg mmg m 2 2 单药或联合 在血液透析之前单药或联合 在血液透析之前 n 2 n 2 腹膜透析之中腹膜透析之中 n 1 n 1 或血液透析之后或血液透析之后 n 19 n 19 应用应用 在腹膜透析之中 其他病例是血液透析 Chanan Khan et al Blood 2007 109 6 2604 2606 万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性 n疗效 nORR 78 14 18 CR nCR 33 中位DOR 12 5 月 范围 2 5 20 n n 2 2个个CRCR的患者能够停止透析 的患者能够停止透析 1 1个个CRCR的患者减少的患者减少 了对透析的需要了对透析的需要 n安全性 n不良事件轻到中度 并且可控制 n严重不良反应很少 1例3级PN Chanan Khan et al Blood 2007 109 6 2604 2606 万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性 某些药物根据内生肌酐清除率调整剂量 1 1 CockcroftCockcroft公式公式 CcrCcr 140 140 年龄年龄 体重体重 kg 72 Scr mg dl kg 72 Scr mg dl 女性按计算结果女性按计算结果 0 85 0 85 1 1mg dl 88 402mg dl 88 402 mol L mol L 2 2 DurateDurate公式 该公式与实测公式 该公式与实测CcrCcr相关性较好 且不需相关性较好 且不需 测体重 更适合于危重病人 测体重 更适合于危重病人 CcrCcr 109 8 Scr mg dl 1 8 109 8 Scr mg dl 1 8 男男 CcrCcr 77 65 Scr mg dl 2 2 77 65 Scr mg dl 2 2 女女 3 3 2424h h内生肌酐清除率内生肌酐清除率 尿肌酐浓度尿肌酐浓度 mol L 24hmol L 24h尿量尿量 L L 血浆肌酐浓度血浆肌酐浓度 mol L mol L 治疗中可能引起肾功损害的因素 qq多发性骨髓瘤进展多发性骨髓瘤进展 qq药物的肾毒性药物的肾毒性 qq溶瘤综合征 重在预防溶瘤综合征 重在预防 qq脱水 腹泻 大汗等脱水 腹泻 大汗等 万珂在肾功不全MM患者中应用的小结 qq药代 万珂清除率与肾功能无关药代 万珂清除率与肾功能无关 qq安全性 万珂应用于肾功不全安全性 万珂应用于肾功不全MMMM患者的不良事件发生患者的不良事件发生 率与肾功正常率与肾功正常MMMM患者相似患者相似 qq疗效 肾功不全疗效 肾功不全MMMM患者缓解率与总体患者缓解率与总体MMMM患者相当患者相当 qq万珂用量 肌酐清除率在万珂用量 肌酐清除率在2020ml minml min之上的患者不需调整之上的患者不需调整 剂量剂量 qq联合用药剂量 可能需要根据内生肌酐清除率进行调整联合用药剂量 可能需要根据内生肌酐清除率进行调整 qq透析患者应用时机 非透析日或透析前后至少间隔透析患者应用时机 非透析日或透析前后至少间隔2 2小时小时 qq治疗中预防因疾病进展 溶瘤综合症 腹泻或大汗脱水治疗中预防因疾病进展 溶瘤综合症 腹泻或大汗脱水 等因素导致的肾功损害 等因素导致的肾功损害 万珂在肝功能受损患者中的研究和应用 n n 万珂主要通过肝酶代谢 在肝功损害患者体内的万珂主要通过肝酶代谢 在肝功损害患者体内的 清除率可能下降 清除率可能下降 n n 如果患者谷丙转氨酶高于正常值上限的如果患者谷丙转氨酶高于正常值上限的2 52 5 3 3倍倍 暂不使用万珂治疗 暂不使用万珂治疗 n n 肝炎患者应用时应检测肝功能 根据病毒拷贝数肝炎患者应用时应检测肝功能 根据病毒拷贝数 决定是否用拉米夫定 决定是否用拉米夫定 n n 肝功能不全患者药代动力学研究肝功能不全患者药代动力学研究NCI NCI 64326432在进行在进行 中 中 Millennium Pharmaceuticals Inc 2004 n说明书 观察到患有心脏疾病或危险的患者发 生急性充血性心衰或恶化 此类患者应密切监 测 n建议对患者的心功能评定分级 纽约心脏学会 心功能分级 NYHA 综合考虑患者的状态 可请心脏科大夫会诊 严重心律失常和心 功能减退的患者 应谨慎使用 Chanan Khan et al Blood 2007 109 6 2604 2606 心功能不全MM患者的应用 n说明书 在临床试验中 有糖尿病患者口服降 糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道 密切 检测口服抗糖尿病患者的血糖水平 注意调节 抗糖尿病药的剂量 n治疗方案的选择和联合用药 如 Dex 剂量 的调整 Chanan Khan et al Blood 2007 109 6 2604 2606 伴有糖尿病MM患者的应用 内 容 概 要 n万珂在MM患者特殊人群中的应用 n肾功能不全MM患者 n肝功能不全MM患者 n心功能不全MM患者 n伴有糖尿病的MM患者 n万珂的安全性管理 n周围神经病变的特点 处理和预防 n消化道不良事件的处理 1 Ropper AH et al N Engl J Med 1998 338 1601 2 Mileshkin L et al Blood 2003 102 69 3 Singhal S et al N Engl J Med 1999 341 1565 药物药物感觉性感觉性运动性运动性 沙立度胺沙立度胺 2 2 12 47 12 47 29 29 长春新碱长春新碱3 4 3 4 75 75 19 19 铂类铂类5 6 5 6 13 86 13 86 N AN A 4 Pak PL Electromyogr Clin Neurophysiol 1999 39 323 5 Paraplatin Prescribing Information 2001 6 Pace A et al J Clin Oncol 2003 21 927 MM患者的周围神经病变特点 n n 多发性骨髓瘤病人的多发性骨髓瘤病人的PNPN发生率高 原因 发生率高 原因 n n 疾病相关 大约疾病相关 大约33 33 患者 患者 1 1 n n 治疗相关治疗相关 类型 类型 轴突型轴突型 感觉运动感觉运动 或或 感觉性感觉性 与万珂相关的与万珂相关的PNPN绝大多数是感觉神经性绝大多数是感觉神经性 足部足部 手部 手部 感觉异常 感觉异常 烧灼感 烧灼感 感觉迟钝 感觉迟钝 麻木感麻木感 剂量调整方案有利于降低严重PN发生率 PN PN 期临床 期临床 n 256 n 256 期临床 期临床 n 331 n 331 n n 总发生率总发生率 35 37 35 37 n n 3 3 级级 13 713 7 n n 4 4 级级 1 1 1 80 69 80 69 Millennium Pharmaceuticals Inc 2004 1 3 mg m2 dose population Richardson et al EHA 2004 Abstract 368 q 期临床试验中 由于对PN的处理采用了剂量调整 方案 3级PN发生率明显低于 期临床 万珂治疗相关PN出现的时间 San Miguel J et al ASH 2005 abstract 366 PN与累积剂量有关 PN累积发生率在第5 6个周期时 达到平台 5 cycles8 cycles 0102030405060 5 个周期8 个周期 All Grade 3 4 累积剂量 mg m2 病人比率 10 20 30 40 0 50 60 70 80 90 100 万珂 万珂 PNPN的可逆性的可逆性 III III 期临床 期临床 nPN 的可逆性 nPN 在大多数病人是可逆的 2级 PN 的患者中64 58 91 恢复到基线水平 55 或改善 9 n中位改善或复原时间为判定周围神经病变后110 天 n中位改善或复原时间为最后一次使用万珂后47 天 San Miguel J et al ASH 2005 abstract 366 55 50 91 完全复原 恢复到基线状态 9 8 91 改善 1 CTC分级 2级 PN 及时评估 有利于PN的管理 Anderson KC et al ASCO 2006 abstract 7504 n评估时机 n基线时 n每个疗程结束后 n治疗中若PN进展 n评估方法 n神经系统检查 nFACT GOG Ntx问卷 癌症治疗功能评估 妇科肿 瘤组神经毒性问卷 PN的处理 剂量调整方案 n n 正确的评估和药物剂量调整 有效控制正确的评估和药物剂量调整 有效控制PNPN 有利于患者有利于患者 继续治疗继续治疗 Millennium Pharmaceuticals Inc 2004 症状 体征的严重程度剂量和方案的调整 1级 感觉异常和 或反射丧失 不伴有疼痛或功能丧失 保持原有剂量不变 1级伴有疼痛 或 2级 功能受损 但不影响日常生 活能力 硼替佐米剂量减至 1 0 mg m2 2级伴有疼痛或3级 日常生活受影响 暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解 当毒性缓解时 将硼替佐米剂量减至0 7 mg m2 改为每周给药1次 4 级 永久性感觉丧失 功能受影 响 停用硼替佐米 n n 神经营养药物 神经营养药物 VitBVitB族 叶酸 谷氨酰胺 族 叶酸 谷氨酰胺 n n 精神科用药 抗癫痫 抗焦虑 抗抑郁类 精神科用药 抗癫痫 抗焦虑 抗抑郁类 卡马西平 卡马西平 得理多 加巴喷丁 得理多 加巴喷丁 GabapentinGabapentin 舍曲林等用于治舍曲林等用于治 疗神经痛 疗神经痛 n n 静脉注射丙种球蛋白用于预防静脉注射丙种球蛋白用于预防PNPN 新加坡国立医疗中心 每次应用万珂前4小时 静脉应用丙种球蛋白12g 共治疗 复发MM 9例 无1例出现PN n n 麻醉止痛药 芬太尼 止痛贴剂 麻醉止痛药 芬太尼 止痛贴剂 n n 解热镇痛药 慎用 解热镇痛药 慎用 PN的探索性药物干预 与万珂相关的PN小结 n n 病变类型和发生率病变类型和发生率 n n 绝大多数是感觉神经性绝大多数是感觉神经性PNPN n n 3 3级以上级以上PNPN发生率发生率 10 10 III III 期临床期临床 n n 与累积剂量相关 第与累积剂量相关 第5 5 6 6个周期达到平台个周期达到平台 n n 可逆性可逆性 n n 大部分患者可逆大部分患者可逆 n n 中位恢复时间为最后一次万珂给药后中位恢复时间为最后一次万珂给药后4747天天 n n 可控制可控制 n n 采用剂量调整方案后 可有效控制采用剂量调整方案后 可有效控制PNPN进展 使病人继进展 使病人继 续治疗续治疗 n n 药物干预方案在探索中药物干预方案在探索中 消化道不良事件的处理 q 腹泻 n n 发生率发生率1 21 2级 级 4343 3 43 4级 级 8 8 n n 处理 思密达 易蒙停 排除感染 等处理 思密达 易蒙停 排除感染 等 q 便秘 肠麻痹 肠梗阻 n n 发生率发生率1 21 2级 级 4040 3 43 4级 级 2 2 n n 处理 便秘 通便 有时便秘是肠麻痹的表现 肠梗阻 处理 便秘 通便 有时便秘是肠麻痹的表现 肠梗阻 外科手术干预外科手术干预 本张幻灯片请您补充内容 您的处理经验 本张幻灯片请您补充内容 您的处理经验
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