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中国慢性乙型肝炎防治指南2015年版更新要点

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中国 慢性 乙型肝炎 防治 指南 2015 更新 要点
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慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 要点更新 新流行病学数字 看到成就 更看到挑战 20亿人曾感染HBV 2 4亿为慢性HBV感染者 每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭 肝硬化和肝细胞癌 2014 年全国1 29 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示 1 4 岁 5 14 岁和15 29 岁人群HBsAg 流行率分别为0 32 0 94 和4 38 30 全球肝硬化患者中 由HBV引起比例 45 全球癌患者中 由HBV引起比例 慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南 新在强调个体化治疗大趋势 新的治疗目标叫临床治愈 新增中国数据 服务中国患者 新的关注 给予特殊人群 新指南卷首语 全面考虑个体化治疗 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断 预防和抗病毒治疗中做出合理决 策 但不是强制性标准 也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题 因此 临床医生在面对某一患者时 应在充分了解有关本病的最佳临床证据 认真 考虑患者具体病情及其意愿的基础上 根据自己的专业知识 临床经验和可利用的 医疗资源 制定全面合理的诊疗方案 慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南 新在强调个体化治疗大趋势 新的治疗目标叫临床治愈 新增中国数据 服务中国患者 新的关注 给予特殊人群 新增术语 乙型肝炎 康复 既往有急性或慢性乙型肝炎病史 HBsAg 阴性 HBsAb 阳性或阴性 抗 HBc 阳性 HBV DNA 低于最 低检测限 ALT 在正常范围 慢性乙型 肝炎急性 发作 临床治愈 ALT升至正常上限10倍以上 持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗 HBs 阳转 ALT 正常 肝组织学轻微或无病变 慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 新治疗目标 临床治愈 治疗目标 最大限度地长期抑制HBV 复制 减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化 达到延缓和 减少肝功能衰竭 肝硬化失代偿 HCC 及其它并发症的发生 从而改善生活质量和延长生 存时间 对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈 即停止治疗后持续的病毒 学应答 HBsAg 消失 并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善 HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者 停药后获得持久的HBsAg 消失 可伴或不伴HBsAg 血清学转换 HBeAg 阳性患者 停药后获得持续的病毒学应答 ALT 复常 并伴有HBeAg 血清学转换 HBeAg 阴性患者 停药后获得持续 的病毒学应答和ALT复常 如无法获得停药后持续应答 抗病毒治疗期间长期维持病毒学应 答 HBV DNA 检测不到 基本 理想 治 疗 终 点 满意 慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 如何临床治愈 重新认识患者 哪些人群更容易实现临床治愈 哪些人群更容 易实现停药 哪些人群更容 易实现停药后 不复发 哪些人群更易 实现s抗原 转阴 EFFORT研究1 基线ALT 2 ULN HBV DNA 9log copies ml且24周 HBV DNA2 x ULN 2 x ULN 1 x ULN 1 x ULN 2 x ULN 2 x ULN 2 x ULN 2 x ULN 肝组织活 检或无创 性检查 ALT 2 x ULN时 ALT 2 x ULN时 ALT正常 或 1 x ULN时 ALT正常 或 1 x ULN时 ALT 2 x ULN时 ALT 2 x ULN时 ALT 2 x ULN时 ALT 40 岁 ALT 正常 或 1 2 x ULN HBV DNA 20 000 IU mL 年龄 40岁 ALT正常 年龄 30岁 HCC 肝硬化 家族史 ALT 1 2 x ULN 年 龄 30岁 ALT正常 年龄 30岁 HCC 肝硬 化家族史 HBeAg 阴性 ALT 1 2 x ULN HBV DNA 2000 IU mL ALT 正常 或 1 2 x ULN HBV DNA 2000 IU mL 年龄 40岁 ALT 1 x ULN HBV DNA 2000 IU mL ALT 1 2 x ULN 年 龄 30岁 ALT正常 年龄 30岁 HCC 肝硬 化家族史 Lok AS et al Hepatology 2009 50 661 2 Liaw YF et al Hepatol Int 2012 EASL J Hepatol 2012 57 167 85 慢性乙型肝炎防治指南 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 2015年10月 抗病毒治疗推荐意见及支持证据 HBeAg阳性初治 对初治患者优先推荐选用恩替 卡韦 替诺福韦酯或Peg lFN A1 对于已经开始服用拉 米夫定 替比夫定或阿德福韦酯 治疗的患者 如果治疗24周后病 毒定量 300copies ml 改用TDF 或加用ADV治疗118 142 A1 推荐意见5 推荐意见6 一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南 新在强调个体化治疗大趋势 新的治疗目标叫临床治愈 新增中国数据 服务中国患者 新的关注 给予特殊人群 新指南充分肯定了优化治疗的价值和意义 研究1表明 除基线因素外 治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和 耐药发生率 据此提出了NAs治疗慢性乙型肝炎的路线图概念 强调治疗早期 病毒学应答的重要性 并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗 NAs治疗中预测疗效和优化治疗 患者特征病毒学应答耐药率血清学应答 LdT早期应答好患者 24周HBV DAN 300copies ml 88 6 5 5 41 3 部分合适的患者应最大限度追求HBeAg血清学转换 1 J Sun et al Hepatology 2014 59 1283 92 临临床研究如何指导临导临 床实实践 整体人群 LDT治疗 24周应答佳的患者 LDT治疗 24周应答不佳的患者 LDT ADV联合治疗LDT单药治疗LDT单药治疗 鼓励患者继续单药治疗 争取尽早获得HBeAg血 清学转换 及时调整治疗方案 推荐联合治 疗 实现持久病毒抑制和极低耐 药率 推荐意见6 核苷 酸 类药物 建议 总疗程至少4 年 在达到HBV DNA 低于检测下限 ALT 复常 HBeAg 血清学转换后 再巩固治疗至少3 年 每隔6 个月复查一次 仍保持不变者 可考虑停药 但延长疗程可减少复 发 B1 Chi H et al Aliment Pharmacol Ther 2015 May 41 9 867 76 巩固治疗时间 HBeAg血清学转换后 巩固治疗时间延长至3年 纳入94例接受NA治疗至少一年并可以停药的患者 开始治疗时患者可能为HBeAg阳性或阴性 停药时所有患者均为HBeAg 阴性且HBV DNA不可测 200 IU mL 巩固治疗定义第一次HBV DNA不可测治疗 HBeAg阳性患者HBeAg转阴 至停用NA 基线 HBV DNA 2ULN 24周 HBV DNA 6 log10 拷贝 mL ALT正常的妊娠女性700例 孕28周开始接受NA治疗直至 产后4周或不治疗 对照组363例 分娩了316 370例婴儿 所有婴儿均接受联合免疫 25例失访 随防至52周 实际处理分析的结果 实际处理分析 on treatment analysis 包括方案偏倚的研究对象 但排除治疗前退出 失访或提前终止研究的 研究对象 新增肾损害患者的处理推荐意见 与时俱进 已经存在肾脏疾 患及其高危风险 的CHB 患者 尽可能避免应用 阿德福韦酯 替 诺福韦酯 存在肾损害风险的 CHB 患者 推荐使用替比夫定或 恩替卡韦治疗 B1 2015 2015 LdT可作为慢性HBV感染合并 肾功能不全或肾脏替代治疗患者 一线抗病毒药物 同时应根据 肌酐清除率调整剂量 A1 接受TDF或ETV长期治疗的患者 应每年监测肾功能 基于低等 级证据的选择性 推荐 2015 中国 1 Cai J et al Clin J Am Soc Nephrol 2012 Oct 7 10 1561 6 2 左璐 等 中华肝脏病杂志 2014 22 7 504 508 采用回顾性调查分析方法 纳入符合条件的乙型肝炎肝硬化 298例 比较代偿期和失代偿期患者肾功能不全情况 合并肾功能不全患者比例 62 29856 2576 41 乙肝肝硬化患者中合并肾功能不全 患者达20 8 2 伴肾脏疾病慢乙肝患者人数众多 eGFR下降定义为eGFR 60ml min 1 73m2 一项大型横断面研究 纳入6854例中国成人患者进行HBV 感染与肾功能和蛋白尿的相关性评估 HBV感染患者 ALT升高 eGFR下降 约为无感染患者的4 07倍1 eGFR下降患者比例 P 0 05 3 81 91 6526 本研究将eGFR 90 mL min 1 73m2者均纳入肾功能不全 范围 HBV感染患者ESRD发发生风险显风险显 著高于非HBV感染组组 Chen YC et al Kidney Int 2015 May 87 5 1030 8 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 ESRD累积发生率 一项全国性队列研究 于1999年 2010年间在台湾纳入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例无HBV的对照组患者 旨在 探索慢性HBV感染与终末期肾病的相关性 肝硬化患者基线GFR越低 死亡风险越高 基线GFR低的肝硬化患者2年内 存活率显著降低 基线GFR越低的肝硬化患者死亡 风险越高 Lim YS et al J Hepatol 2010 Apr 52 4 523 8 一项前瞻性研究 1990年至1999年纳入837名终末期肝硬化患者 旨在明确肝硬化患者血清钠以及肾功能对 于生存率的影响作用 死亡风险 生存率 年 GFR ml min 1 73m2 肾脏肾脏 病未能早期治疗疗将带带来严严重后果 1 陈香美 王海燕 中华内科杂志 2006 45 6 441 442 2 张晓英 中华保健医学杂志 2010 12 2 158 161 肾脏病早期常起病隐匿 早期症状不明显1 知晓率 早期诊断率和治疗率均很低1 未能及时进行有效治 疗 最终可发展为 终末期肾病2 必须依赖肾脏替代治疗 治疗花费巨大 透析费用 约10万 年 人2 治疗难度大 治疗费用高 慢乙肝伴肾损害患者的抗病毒治疗 临床循证医学证据 LdT治疗18个月 患者eGFR较ETV显著改善 LdT组治疗18个月 eGFR较基线均显著提高 所有患者eGFR 90 mL min 1 73m2 eGFR 90 mL min 1 73m2 糖尿病高血压肝硬化 eGFR较基线变化百分比 MDRD P 0 0001P 0 0001 P 0 0001 P 0 008 P 0 046 P 0 0001 Lee S et al Gut Liver 2015 May 13 doi 10 5009 gnl14297 一项2010年 2012年的真实队列研究 纳入116例CHB患者接受替比夫定治疗 578例患者接受恩替卡韦治疗 均至少治疗18 个月 评估替比夫定与恩替卡韦治疗CHB伴潜在合并症如糖尿病 高血压和肝硬化的患者的肾小球滤过率 单药治疗 治疗2年LdT组患者eGFR显著改善 空白对照组LAMADVLdTETV 一项中国的前瞻性队列头对头研究 纳入275例慢性HBV感染患者 分别接受拉米夫定100mg d n 50 阿德福韦酯 10mg d n 60 替比夫定600mg d n 68 恩替卡韦0 5mg d n 61 治疗 未经治疗患者36例 对照组 旨在评估核苷 酸 类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响 Qi X et al Journal of Viral Hepatitis 2015 22 46 54 治疗104周 LdT组的eGFR较基线均显著提高 治疗104周后与基线相比 P 0 001 60 90 90 MDRD eGFR mL min eGFR较基线变化值 60 90 90 CG eGFR mL min eGFR较基线变化值 单药治疗 治疗3年 LdT组eGFR稳定提高 ADV组持续降低 ETV组较基线几乎无改善 血清肌酐较基线变化值 mg dl 基于MDRD计算的eGFR较基线变化值 治疗3年 基于MDRD LdT组eGFR较基线 均显著提高 ADV组持续降低 治疗3年 LdT组血清肌酐较基线均显著 降低 ADV组持续升高 LdTETV LAMADV空白对照组 1年2年3年 1年2年3年 单药治疗 一项中国的前瞻性队列头对头研究 纳入275例慢性HBV感染患者 分别接受拉米夫定100mg d n 50 阿德福韦酯 10mg d n 60 替比夫定600mg d n 68 恩替卡韦0 5mg d n 61 治疗 未经治疗患者36例 对照组 旨在评估核苷 酸 类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响 Qi X et al Journal of Viral Hepatitis 2015 22 46 54 GLOBE研究4年结结果 LdT治疗疗eGFR持续续改善 对入组GLOBE延伸研究的患者进行分析 研究显示LdT治疗后可改善eGFR 且 作用持久 eGFR MDRD ml min 1 73m2 GLOBE研究是一项多中心 随机双盲研究 自2003年3月至2004年4月从20个国家112个中心入组1370例慢性乙型肝炎患者 1 1随机分为替比夫定组 n 680 600mg qd 与拉米夫定组 n 687 100mg qd 部分患者入组GLOBE延伸研究 分析该部分 患者的eGFR变化 n 655n 653n 637 周 n 511 单药治疗 Wang Y et al J Viral Hepat 2013 Apr 20 4 e37 46 P 0 0001 P 0 0003 P 0 0003 LdT组的代偿期肝硬化患者 Ishak纤维化评分 3 eGFR显著改善 GLOBE研究2年结果 Ishak纤维化评分 3 4的代偿期CHB患者替比夫定 vs 拉米夫定 P 0 0003 P 0 0001 GLOBE研究2年结果 Ishak纤维化评分 3 且50岁以上的代偿期CHB患者替比夫定 vs 拉米夫定 Gane Edward et al 2013 AASLD Poster 981 eGFR mL min 1 73m2 较基线改变值 eGFR mL min 1 73m2 较基线改变值 单药治疗 F3 N 182 N 255 F4 N 66 N 80 研究人群 GLOBE研究中407例基线肝组织学Ishak纤维化分级 F3的患者回顾性分析 总研究人群的30 基线eGFR 为50 90 mL min 的患者 eGFR 的改善在ADV LdT 组最为显著 每月 0 641 mL min P 0 001 大型回顾性研究显示 LdT ADV可显著改善患者eGFR 明显优于其他NUCs Lee M et al J Viral Hepat 2014 Dec 21 12 873 81 ADV LdT n 43 ADV LAM n 297 ADV ETV n 59 ETV n 292 ADV n 140 eGFR CKD EPI 变化值 mL min 1 73m2 治疗时间 月 给药剂量 ETV 1mg LdT 600mg LAM 100mg ADV 10mg 联合治疗 ADV LdT vs 其他四组 P 0 001 联合治疗 只有替比夫定在联合治疗方案中 提供长期治疗的肾脏安全性 无论是ETV ADV还是LAM ADV方案 均无法逆转ADV导致的eGFR下降情况 LdT ADV方案 可逆转ADV导致的eGFR下降情况 最终eGFR与对照组相似 Qi X et al Medicine Baltimore 2015 94 15 e646 对照组 ADV ETV ADV LAM ADV LdT ADV 2009 2013年 一项回顾性对照研究195例CHB患者接受LAM ADV LdT ADV ETV ADV治疗 旨在评估NA长期联合治 疗对中国CHB患者eGFR的影响 ADV单药治疗患者未获得病毒学应答 调整为联合治疗后eGFR的变化 MDRD公示 ADV单药治疗后 与对照组相比 三组 eGFR均显著下降 P 0 001 联合ETV治疗 随访24个月 结果 eGFR进一步下降 P 0 001 vs 对照组 联合LAM治疗 随访24个月 结果 eGFR进一步下降 P 0 001 vs 对照组 基线 eGFR变化 ml min 2年 1年0年1年2年 n 36 n 12 n 29 n 15 联合治疗ADV单药治疗 10 20 30 40 联合治疗 总结 新在考虑临床实践 提出应在充分了解有关本病的最佳临床证据 认真考虑患者具体病情及 其意愿的基础上 根据自己的专业知识 临床经验和可利用的医疗资源 制定全面合理的诊疗方案 新的目标 新的希望 首次提出临床治愈的概念 鼓励部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的 临床治愈 新的中国数据 服务中国患者 呈现了国家科技重大专项支持下开展的一项采用路线图概念的前瞻性多中 心临床试验EFFORT 研究的数据 新增特殊人群 更多关爱 指南细分了妊娠不同情况的处理 主张选择妊娠B类药物 并首次提出 对肾损害患者的处理 新指南 新希望 谢谢
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