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中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016二

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中国 晚期 乳腺癌 临床 诊疗 专家 共识 2016
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中国晚期乳腺癌临床诊疗 专家共识2016 二 晚期乳腺癌的治疗 上世纪随着治疗药物不断研发 晚期乳腺癌的生存率已经获得大幅提高 Sharon H et al Cancer 2004 100 44 52 研究数据来源于美国排名第一的癌症专科医院德州大学M D 安德森肿瘤中心 研究目的是探讨1974 2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高 n 834 累积生存率 复发后生存时间 月 n 105 n 185 n 236 n 215 n 93 1995 2000 1990 1994 1985 1989 1980 1984 1974 1979 晚期乳腺癌的治疗面临的问题 最优方案 最佳疗程 优效人群联合靶向 理想药物 转换模式 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016 中华医学杂志2016 96 22 1719 1727 化疗 内分泌治疗和生物治疗 其他 七 HER2阳性晚期乳腺癌治疗 HER 2阳性晚期乳腺癌患者首选曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向治疗 除 了联合紫杉醇 多西他赛以外 也可联合长春瑞滨治疗 在不能获取帕妥珠单抗时 曲妥珠单抗可以与紫杉类 长春瑞滨 卡培他 滨 脂质体蒽环 吉西他滨等药联合用药 或联合节拍化疗 联合用药时应 考虑联合用药的毒性 根据不同患者情况选择不同的联合治疗方案 患者接受曲妥珠单抗联合化疗时 根据肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度 推荐化疗应持续至少 6 8 周期 抗HER 2治疗后完全缓解的最佳持续治疗时间尚不明确 如果没有出现疾病 进展或不可耐受毒性 抗HER 2治疗可持续使用至疾病进展 激素受体阳性 的患者可以考虑抗 HER 2治疗联合内分泌维持治疗 部分患者如抗HER2治疗后肿瘤完全缓解数年 也可考虑暂时中断治疗 待复 发后再考虑曲妥珠单抗治疗 以减轻患者经济负担 CLEOPATRA 帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 多西他赛 N Engl J Med 2012 366 109 119 N Engl J Med 2015 372 724 734 HER2阳性 MBC一线治疗 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 曲妥珠单抗 安慰剂 多西他赛 主要治疗终点 无进展生存期 PFS 次要研究终点 总生存期 OS ORR 安全性 N 808 1 1 PFS OS 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 安慰剂 曲妥珠单抗 多西他赛 HRP ORR80 2 69 3 0 0001 PFS18 5 m12 4 m0 62 0 001 OS56 5 m40 8 m0 68 0 001 帕妥珠单抗组 3级不良事件为中性粒细胞减少 发热性中性粒细胞减少 白细胞减少和腹泻 紫杉醇 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗延长PFS J Clin Oncol 2015 Feb 10 33 5 442 447 N 69 其中51例一些治疗 18例二线治疗 6个月PFS 86 mPFS 19 5m mPFS 16 4m mPFS 24 2m 晚期二线和一线治疗PFS总体人群PFS 七 HER2阳性晚期乳腺癌治疗 辅助使用过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者 仍建议所有患者接受抗HER 2治疗 推荐对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间 12个月患者可选用二线抗HER 2方案 治疗 而对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间 12个月以上的患者 仍可选择 曲妥珠单抗或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合细胞毒药物作为一线抗HER 2治 疗方案 在无法获得T DM1时可选择其它二线治疗方案 包括继续曲妥珠单抗联合另 一种细胞毒性药物 拉帕替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶 向都是可选方案 二线抗HER2治疗 2006 2010数据回顾 曲妥珠单抗进展后继续曲妥珠跨线治疗 患者获益 延长PFS OS 无改善 曲妥珠单抗进展后换拉帕替尼 患者获益 延长PFS OS 无改善 研究设计样本量TTPOS GBG26 1H X vs X78 vs 788 2 m vs 5 6 m P 0 0338 25 5 m vs 20 4 m P 0 257 EGF1001512L X vs X163 vs 1618 4 m vs 4 4 m P 0 00175 w vs 64 5 w P 0 210 1 J Clin Oncol 2009 27 12 1999 2006 2 N Engl J Med 2006 355 2733 43 HER2 晚期二线 新数据 之前仅接受曲妥珠单抗一种抗HER2药物治疗 EGF 104900 拉帕替尼 曲妥珠单抗 vs 拉帕替尼 EMILIA T DM1 vs 拉帕替尼 卡培他滨 BOLERO 3 长春瑞滨 曲妥珠单抗 依维莫司 vs 长春瑞滨 曲妥珠单抗 LUX Breast1 长春瑞滨 阿法替尼 vs 长春瑞滨 曲妥珠单抗 之前接受过曲妥珠单抗和拉帕替尼两种抗HER2药物治疗 TH3RESA T DM1 vs 医生选择 EMILIA T DM1 vs 拉帕替尼 卡培他滨 N Engl J Med 2012 367 1783 91 HER2阳性MBC患者 N 991 之前接受过曲妥珠单抗和紫杉类 在晚期治疗期间或辅助治疗6个月 内进展 T DM1 3 6 mg kg q3w IV N 495 拉帕替尼 卡培他滨 N 496 R T DM1拉帕替尼 卡培他滨HRP PFS9 6 月6 4 月0 65 0 001 OS29 9 月25 9月0 68 0 001 常见3级及以上不良事件 T DM1 血小板减少 转氨酶升高 拉帕替尼 卡培他滨 腹泻 手足综合征 BOLERO 3 加入依维莫司的二线治疗 R 安慰剂 5mg d po 曲妥珠单抗 长春瑞滨 25mg m2 qw 依维莫司 5mg d po 曲妥珠单抗 长春瑞滨 25mg m2 qw N 569 HER2阳性晚期乳腺癌 既往接受过紫杉醇治疗 曲妥珠单抗治疗后复发 或进展 PFSHRP 依维莫司 曲妥珠单抗 长春瑞滨 7 月 0 78 0 65 0 95 0 01 曲妥珠单抗 长春瑞滨 5 8 月 Lancet Oncol 2014 May 15 6 580 91 EGF 104900 拉帕替尼 曲妥珠单抗 vs 拉帕替尼 J Clin Oncol 2010 Mar 1 28 7 1124 30 J Clin Oncol 2012 Jul 20 30 21 2585 92 HER2阳性MBC 既往接受过紫杉类蒽 环类以及曲妥珠单抗 治疗 曲妥珠单抗治疗期间 或治疗结束后进展 曲妥珠单抗 拉帕替尼 n 148 拉帕替尼 n 148 主要治疗终点 无进展生存期 PFS 次要研究终点 总生存期 OS ORR 安全性 OS PFS 拉帕替尼 曲妥珠单抗拉帕替尼HRP PFS12 w8 1 w0 73P 0 008 OS14 m9 5 m0 74P 0 026 TH3RESA T DM1 vs 医生选择 Lancet Oncol 2014 15 689 99 HER2阳性MBC 之前接受 2 线抗 HER2治疗 之前接受过曲妥珠单 抗 拉帕替尼和紫杉 类治疗 TDM 1 n 404 医生的选择 TPC n 198 主要治疗终点 无进展生存期 PFS 次要研究终点 总生存期 OS ORR 安全性 T DM1TPCHRP PFS6 2 月3 3 月0 53 0 0001 OS 22 7 月15 8 月0 680 0007 八 化学药物治疗和生物治疗 联合化疗和单药化疗都是合理的选择 以尽量保证患者生存质量为前提 适 合的患者尽可能考虑单药化疗作为首选方案 未使用过蒽环 紫杉类药物的患者 优先考虑蒽环或紫杉类单药方案 其他 有效的方案包括卡培他滨 长春瑞滨 特别是有避免脱发意愿的患者 对于在辅助治疗中已经用过紫杉类药物 如果在紫杉类辅助化疗结束后1年 以上出现的肿瘤进展患者 复发转移后可考虑再次使用 但建议优先考虑之 前未使用过的药物 既往使用过蒽环及紫杉类 不需要联合化疗的患者 可优先考虑口服卡培他 滨单药等方案 HER 2阴性转移性乳腺癌患者 既往用过但未达到累积剂量并且没有发生心脏毒性时是否可以再 次使用蒽环类药物 特别是对于无病生存期超过1年的患者能否重新使用 93 1 的专家赞成可再 次使用 蒽环类药物便宜且有效 对很多未达到累积剂量的晚期患者不失为一种好的选择 转移性乳腺癌序贯vs联合化疗的meta分析 Progression free survival all trials Overall survival all trials Cochrane Database Syst Rev 2013 12 CD008792 联合化疗和单药序贯化疗总生存相似 且各研究之间无显著异质性 联合化疗发热性粒细胞减少发生率显著高于单药序贯化疗 治疗相关死亡 白细胞减少 恶心 呕吐等不良事件发生率相似 八 化学药物治疗和生物治疗 化疗持续时间和能否接受多线化疗 可根据患者的具体情况进行个体化选择 Meta分析表明一线化疗持续时间长能够延长疾病控制时间 并可能延长总 生存 因此一线联合治疗可持续应用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 也可考虑单药维持治疗 联合化疗有效之后的单药维持治疗 根据患者的毒性反应及耐受情况 选用 原联合方中的一个药物进行维持 优先考虑选择使用方便 耐受性好的药物 如口服卡培他滨 HR阳性乳腺癌化疗有效之后 采用单药化疗或内分泌维持都是合理的选择 HR 0 91 p 0 046HR 0 64 p 0 001 J Clin Oncol 2011 29 16 2144 2149 2011年系统回顾性荟萃分析 选择的研究均为已发表的随机对照研究 研究内容为对比晚 期乳腺癌患者一线化疗时间 短期治疗组治疗周期为3 8个周期 长期治疗组为12 18周期或 至疾病进展 PFSOS 八 化学药物治疗和生物治疗 在晚期乳腺癌中应用贝伐珠单抗 在PFS方面得到有限的获益 但对OS没有 延长 临床实践中 应慎重选择患者 节拍化疗方案更注重患者生活质量 口服耐受性好 用于晚期乳腺癌也是一 种合理的选择 可选方案包括口服的卡培他滨 环磷酰胺 甲氨蝶呤 VP16 胶囊等 贝伐单抗应用在MBC的Meta分析 贝伐珠单抗延长晚期乳腺癌患者的PFS 但OS未延长 选择患者需慎重 OS PFS 节拍化疗 vs 传统化疗 l传统化疗 最大耐受剂量 每3周间隔给药 l节拍化疗 小剂量化疗 频繁 规律给药 J Clin Invest 105 1045 1047 2000 降低肿瘤内皮细胞增殖 促进内皮细胞凋亡 阻碍内皮祖细胞 EPC 的动员 免疫增强作用 抑制低氧诱导因子 1 HIF 1 转移性三阴性乳腺癌的治疗 III期临床试验显示卡铂单药疗效与多西他赛单药相似 亚组分析显示对 BRCA突变患者使用卡铂疗效更优 对非BRCA 突变相关的mTNBC 目前无证据支持特定治疗方案 适合HER 2 阴性乳腺癌的化疗方案也适用于该类乳腺癌治疗 中国研究者的II期 III期临床实验结果表明 顺铂联合多西他赛 顺铂联合 吉西他滨的方案优于非铂类两药联合方案 对于考虑一线使用联合方案治疗 的患者 推荐含顺铂的联合方案用于mTNBC的治疗 TNT研究 卡铂对比多西他赛治疗转移性或局部晚期三阴或BRCA突变 乳腺癌患者III期随机对照临床研究 Tutt A et al SABCS 2014 Abstract S3 01 TNT研究 对于未经选择的mTNBC 卡铂 vs 多西他赛没有显示更优的疗效 Tutt A et al SABCS 2014 Abstract S3 01 BRCA1 2突变携带者卡铂的缓解率显著优于多西他赛 Tutt A et al SABCS 2014 Abstract S3 01 BRCA1 2突变携带者卡铂较多西他赛显著延长PFS Tutt A et al SABCS 2014 Abstract S3 01 mTNBC一线治疗TP更优 Annals of Oncology 2013 24 1219 1225 N 53 mTNBC一线治疗TP更优 Annals of Oncology 2013 24 1219 1225 Median PFS Median OS TP vs TX 10 9 vs 4 8 m HR 0 29 95 CI 0 14 0 57 P 0 001 TP vs TX 32 8 vs 21 5 m HR 0 41 95 CI 0 18 0 92 P 0 027 CBCSG 006 GP vs GT一线治疗转移性三阴性乳腺癌 Lancet Oncol 2015 16 4 436 446 q21d 入组标准 18 70岁女性 三阴性乳腺癌 无针对MBC的 化疗 RECIST 1 1 可 测量病灶 ECOG PS 1 PD 8周期 或不可耐受的毒性 吉西他滨 1250 mg m2 D1 8 紫杉醇 175 mg m2 D1 吉西他滨1250 mg m2 D1 8 顺铂 75 mg m2 D1 主要研究终点 PFS 次要研究终点 ORR OS 安全性 CBCSG 006 GP显著延长PFS Lancet Oncol 2015 16 4 436 446 ORRs 67 9 76 112 vs 50 4 58 115 P 0 008 mPFS 232 vs 194 days P 0 009 HR 0 692 95 CI 0 523 0 915 mOS 672 vs 556 days P 0 611 其他 脑转移诊断确立后 需要根据患者一般情况 颅外病灶的控制情况及脑转移灶 的数目和部位选择合理的局部治疗和支持治疗 并在此基础上根据原发肿瘤的 分子分型和既往抗肿瘤全身治疗情况选择合理的全身治疗 对于HER 2阳性乳腺癌患者 当脑转移是唯一转移部位时 局部治疗基础上加 化疗是否能够改变疾病进展尚不清楚 推荐如已停止抗HER 2治疗 应该再次 抗HER 2治疗 HER 2 阳性发生脑转移的患者 如果颅外转移病变稳定时 如同时脑 肺转 移 肺转移病灶稳定 没有必要改变全身治疗方案 可用原方案维持 骨转移患者应以全身治疗为主 化疗 内分泌治疗 分子靶向治疗是晚期乳 腺癌的基本治疗药物 骨调节剂 双膦酸盐 地诺单抗 可以预防和治疗 SREs 应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药 二代测序 NGS 的地位 随机临床试验结果尚未提示NGS所获得的信息能使 患者获益 二代测序对治疗效果的影响尚不明了 需要进一步研究
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