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精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗课件

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精准 时代 直肠癌 转移 综合 治疗 课件
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Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2 不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4 寡转移概念及综合治疗5 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2 不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4 寡转移概念及综合治疗5 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 流行病学 癌症正在成为新世纪人类的第一 杀手 WHO 2007年数据 全球新发恶 性肿瘤患者超过1200万人 其中 发达国家约540万 发展中国家 约670万 估计当年死于这一疾 病的人数为760万 预期到2050年全球每年新发生的 癌症病例将达2700万 死亡 1750万 在发展中国家癌症总数 将增加73 发达国家增加29 Global Cancer Facts 00 0 1111 1119 FOLFOX 围术 期化疗 组 1组 2组 3 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 2016 最新ESMO指南 Van Cutsem E et al Ann Oncol 2016 27 1386 1422 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial A 从1990年到2006年 17年期间共2 470例结直肠癌转移患者 856例来自梅约诊所 1 614例来自安德森癌 症中心 在这两家机构接受治疗 B 从1998年1月1日至2004年6月30日 共114 155例结直肠癌转移患者在英国国家卫生服务中心接受手术治 疗 其中 3116例患者接受了 1次肝切除术 Landmark分析比较了手术切除患者和未手术的生存率 总生存率 A B 手术完整切除是结直肠癌肝转移患者 获得潜在治愈的唯一机会 1 Kopetz S et al J Clin Oncol 2009 27 22 3677 83 2 Morris EJ et al Br J Surg 2010 97 7 1110 8 总生存率 时间 月 时间 年 P 0 001 P 0 001 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 近几十年来随着手术切除病例的增多 结直肠癌肝转移患者的生存明显改善 年 年 年 手术切除患者比例 中位生存期 月 Kopetz S et al J Clin Oncol 2009 27 22 3677 83 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 只有少部分肝转移患者初始可切除 75 80 20 25 1 Leonard GD et al J Clin Oncol 2005 23 2038 2048 2 Eric Van Cutsem et al EJC 2006 42 2212 2221 初始不可切除 初始可切除 原因包括 l转移灶太大 l侵犯多个结节 l全身一般状况差 不能耐受手术 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial mCRC一线治疗选择中最重要的问题 n患者临床上是否适合接受标准治疗 Fit Unfit n患者的治疗目标是什么 所有涉及临床适合患者的 治疗决策 必须由MDT根 据相应的分子分析制定 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 初始可切除mCRC 围手术期治疗策略 关键是确定治疗顺序 新辅助化疗 vs 直接手术 围手术期治疗的方案选择 控制毒性 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 初始可切除mCRC ESMO 2016 D Arnold et al WCGIC 2015 预后信息 差 好 极好 FOLFOX围手术期化疗 或最好的全身治疗方案 FOLFOX围手术期化疗 不做术期化疗 或潜在的辅助化疗 容易 困难 技术标准 转化治疗 用最好的全身治疗方案 注 术前新辅助尚无标 准指证 术后辅助有共识 不推荐靶向药物 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 可切除mCRC的预后信息参考因素 多个转移灶 最大径 5cm 原发灶切除距离转移瘤出现的时间 同时性转移为0 原发瘤淋巴结阳性 肿瘤标记物 CEA 升高 2012 ESMO结直肠癌处理专家共识指南 Schmoll et al Ann Oncol 2012 23 2479 2516 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 同时性结直肠癌肝转移的预后 www LiverMetSurvey org Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 结直肠癌同时性肝转移者预后不佳 结直肠癌同时性肝转移应定义为 同时发现的肝转移 原发灶诊断或切除后12个月以内出现的肝转移称为早期 异时性肝转移 原发灶诊断或切除后12个月以上出现的肝转移成为晚期 异时性肝转移 同时性可切除结直肠癌肝转移的外科治疗 同期还是分期 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 同期切除考量因素 近期安全性 围手术期死亡率和术后并发症 手术时间和术中出血量 住院天数 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 安全性 2007年Duke大学 Reddy 610例同时性肝转移 135例同切vs 475例分切 选择性的病人中同期手术不增加手术死亡率和术后并发症 Reddy et al Ann Surg Oncol 2007 14 12 3481 3491 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 2007年意大利Capussotti 较大范围肝切除的同时性肝转移患者施行同步切除或分阶段切除的 回顾性分析显示 两组患者的围手术期死亡率无显著差异 而同切并发症低于分切 32 6 vs 56 3 p 0 0369 Capussotti L et al Ann Surg Oncol 2007 14 1 195 201 安全性 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial MSKCC Silberhumer等 直肠癌一期同步切除 手术时间更短 5 9 1 6 vs 9 2 2 2 h 术中失血量更少 630 530 vs 1 200 760 ml 术后平均住院天数更短 10 5 vs 18 7 d p 0 01 不增加术后并发症发生率和围手术期死亡率 安全性 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 同期切除的优点 费用低 住院时间短 不增加并发症和死亡率 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 切原发灶 化疗 切转移灶 优点 减轻单次手术创伤 患者易耐受 及时发现原发灶切除后新出现的不可切除转移灶 避免不必要的肝切除 术 辅助化疗提高总体疗效 弊端 两次手术打击 麻醉和手术并发症机会增加 延长住院时间 增加住院费用 患者心理负担重 分期切除 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 分期切除与同期切除的比较 德国的Thelen等 40例接受 了一期同步切除 另外179 例患者采用了分期切除的手 术 结果显示两组患者的术 后1年 5年和10年生存率无 明显差别 Thelen A et al Int J Colorectal Dis 2007 22 10 1269 1276 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 分期切除与同期切除的比较 并发症 共13篇文献 并发症上 10个研究结果两组无明显差异 3个有差异者均为分期切除并发症发生率更高 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 分期切除与同期切除的比较 5年OS 共10篇文献 5年OS无差异 Nat Rev Clin Oncol 2014 11 8 446 59 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 1 同期切除并不适用于所有患者 2 同期切除需要严格筛选患者 3 同期切除风险更高 1 建议术前化疗 2 直肠患者 不建议同期切除 3 结肠癌患者 复杂肝切除不建议同期切除 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2 不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4 寡转移概念及综合治疗5 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 2016 最新ESMO指南 Van Cutsem E et al Ann Oncol 2016 27 1386 1422 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 转化治疗目标 提高R0切除率 延长生存 追求治愈 临床风险评分 化疗的效果 肿瘤生物学 基因状态 年龄 体力状态 合并症 预期 社会经济因素 生活质量 如何筛选转化病人 患者特征 Patient Characteristics 治疗 目标 肿瘤特征 Tumor Characteristics 患者偏好 Patient Preference Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 初始强力转化治疗方案的评估指标 ORR 肿瘤缓解的 患者比例 ETSDpR 肿瘤缓解的 时间 肿瘤缓解的 程度 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 与单独化疗相比 化疗联合西妥昔单抗显著提高 mCRC患者ORR 有效率 RCT研究 P值 0 0001 0 01 0 05 0 0001 0 01 化疗方案 FOLFIRI FOLFOX FOLFOX XELOX FOLFIRI FOLFOX 1 Van Cutsem E et al J Clin Oncol 2011 29 15 2011 2019 2 Bokemeyer C et al Ann Oncol 2011 22 7 1535 1546 3 Maughan TS et al Lancet 2011 377 9783 2103 2114 4 Van Cutsem E et al WCGC 2014 Abstract no O 0020 oral presentation 5 Bokemeyer C et al WCGC 2014 Abstract no O 0021 oral presentation KRAS野生型1 KRAS野生型2 KRAS野生型3RAS野生型4 RAS野生型5 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 头对头研究显示 化疗联合西妥昔单抗的ORR 显著高于化疗联合贝伐珠单抗 为独立影像学评估人群 贝伐珠单抗组还包括KRAS突变型患者 1 Stintzing S et al ESMO 2014 Abstract no LBA11 2 Lenz HJ et al ESMO 2014 Abstract no 501O 3 Yang YH et al J Cancer Res Clin Oncol 2014 140 11 1927 1936 KRAS wt RAS wt KRAS wtRAS wt P值 0 016 0 003 0 02 0 01 有效率 0 037 KRAS wt 头对头研究 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 西妥昔单抗联合化疗亦可显著提高 K RAS野生型LLD患者 ORR 有效率 KRAS野生型1KRAS野生型2KRAS野生型3KRAS野生型4RAS野生型5 研究中所用化疗方案为 FOLFIRI或FOLFOX LLD 仅肝转移的mCRC 1 Ye LC et al J Clin Oncol 2013 31 16 1931 8 2 Zhu F et al Chin J Clinicians Electronic Edition 2013 7 19 8593 6 3 Bokemeyer C et al Ann Oncol 2011 22 7 1535 1546 4 K hne CH et al ESMO 2014 Abstract no 5692 5 Van Cutsem E et al J Clin Oncol 29 2011 suppl 4 abstr 472 P 0 01 P 0 016 P 0 05 P 0 05 HR 8 99 目前尚无有关贝伐珠单抗 或帕尼单抗 化疗 vs 单独化疗治疗LLD患者的RCT研究 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 与单独化疗相比 化疗联合西妥昔单抗 能使更多患者达到早期肿瘤缩小 ETS RCT研究 P值 未统计 未统计 0 01 化疗方案 FOLFIRI FOLFOX FOLFOX FOLFIRI KRAS野生型mCRC1KRAS野生型mCRC1KRAS野生型LLD2 ETS患者比例 目前在贝伐珠单抗联合化疗对比单独化疗的RCT研究中尚无ETS数据 1 Piessevaux H et al J Clin Oncol 2013 31 30 3764 3775 2 Ye LC et al J Gastroenterol Hepatol 2015 30 4 674 679 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 与单独化疗相比 化疗联合西妥昔单抗 可使患者达到更深的肿瘤退缩程度 DpR 中位DpR RCT研究 P 0 001 化疗方案 FOLFOX FOLFIRI KRAS野生型mCRCKRAS野生型mCRC P5 000患者的荟萃分析1 RAS MT 50 RAS WT 50 ITT 100 KRAS MT 40 KRAS WT 60 在预测抗EGFR单抗对RAS野生型患者更有效方面 扩展RAS 分析 包括KRAS基 因外显子2 4和NRAS基因外显子2 4的突变状态检测 优于KRAS 外显子2 分析 因此 mCRC在 抗EGFR单抗 治疗前必须进行扩展RAS状态检测2 所有mCRC患者都应接受RAS突变 KRAS与NRAS 检测3 4 1 Sorich MJ et al Ann Oncol 2015 Jan 26 1 13 21 2 Van Cutsem E et al Ann Oncol 2014 Sep 25 Suppl 3 iii1 9 3 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Colon cancer V2 2016 4 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Rectal cancer V2 2016 从KRAS到RAS 目前临床确认的mCRC分子标志物检测位点 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 头对头临床试验比较一线靶向药物 1 Heinemann V et al Lancet Oncol 2014 15 1065 1075 2 Stintzing S et al ESMO 2014 Abstract No LBA11 updated information presented at meeting accessed Sept 24 2015 3 Venook AP et al ASCO 2014 Abstract No LBA3 updated information presented at meeting http meetinglibrary asco org content 94399 media sl accessed Sept 24 2015 4 Lenz H J et al ESMO 2014 Abstract No 501O updated information presented at meeting accessed Sept 24 2015 5 Schwartzberg LS et al J Clin Oncol 2014 32 2240 2247 6 Erbitux SmPC June 2014 FIRE 31 2 未经治疗的KRAS 外显子 2 野生型mCRC N 592 R 西妥昔单抗 FOLFIRI 贝伐珠单抗 FOLFIRI ORR 1 终点 N 400 CALGB SWOG 804053 4 未经治疗的KRAS 外显子 2 野生型mCRC N 1137 经过试验改良后 西妥昔单抗 FOLFOX FOLFIRI 贝伐珠单抗 FOLFOX FOLFIRI R OSN 526 RAS 野 生型 西妥昔单抗获准用于RAS野生型mCRC患者的治疗6 西妥昔单抗不允许用于携带RAS突变或RAS 情况未知mCRC患者的治疗6 FIRE 3 研究未达到其主要终点 即在KRAS 外显子2 野生型患者中 显著提高基于研究者评 估的总缓解率 ORR 1 CALGB SWOG 80405研究未达到其主要终点 即在KRAS 外显子2 野生型mCRC 患者中 与 贝伐珠单抗 FOLFOX FOLFIRI组相比 西妥昔单抗 FOLFOX FOLFIRI能显著延长患者OS3 III期 PEAK5 R 帕尼单抗 mFOLFOX6 贝伐珠单抗 mFOLFOX6 未经治疗的KRAS 外显子 2 野生型mCRC N 285 PFSN 170 1 终点RAS 野 生型 II期 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Median months 95 CI Cet FOLFIRI33 124 5 39 4 Bev FOLFIRI 25 023 0 28 1 8 1 months HR 0 697 0 54 0 90 p 0 0059 1 Stintzing S et al 2014 ESMO Abstract LBA11 2 Lenz HJ et al 2014 ESMO Abstract 501O 31 Rivera F et al ECC 2015 Abstract No 2014 对于RAS野生型患者 CALGB研究的结果似乎与FIRE 3与PEAK研究不一致 如何看待这样的差异 是否具有不同的临床价值 RAS野生型OS抗EGFR单抗贝伐单抗 FIRE333 1m25 0m8 1m CALGB 8040532 0m31 2m0 8m PEAK36 9m28 9m8 0m OS比较 头对头研究之间结果不一致 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 与 抗 VEGF 方案比较 抗 EGFR一线治疗 RAS 野生型 mCRC OS显著获益 Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015 14 81 90 RAS 野生型分析 接受抗 EGFR 治疗的患者中 475 例患者接受了 西妥昔单抗 43 治疗 88例患者 8 接受了帕尼单抗的治疗 回顾性分析 3项随机研究的RAS野生型 患者的荟萃分析 1103 例患者 0 7511 50 5 支持 抗 EGFR支持 抗 VEGF 0 77 0 63 0 95 0 90 0 70 1 10 0 63 0 39 1 02 0 70 0 53 0 92 100 00 47 12 15 87 37 01 OS Overall p 0 016 CALGB SWOG 80405 PEAK FIRE 3 研究HR 95 CI 权重 FIRE 3 25 6 vs 33 1 个月 PEAK 28 9 vs 41 3个月 CALGB SWOG 80405 31 2 vs 32 0个月 ESMO大会主席D Arnold教授 FIRE 3 PEAK 80405连续三个头对头研究 OS的HR值均小于1 倾向于EGFR单抗 这其中 一定存在故事 只是我们在不同的研究中看到的OS差异不同 也许 FIRE 3将这种差异放大 而80405则对这种差异呈现不足 真实差异应该两者之间 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2 不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4 寡转移概念及综合治疗5 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 右半结肠癌 左半结直肠癌 胚胎起源中原肠后原肠 血供肠系膜上动脉肠系膜下动脉 组织学类型低分化较多见低分化较少见 血管受侵较常见较少见 生物学特性 BRAF突变较多见 MSI 锯齿状通路 BRAF突变较少见 染色体 不稳定 EGFR或HER2扩增 更频繁地表达表皮调节素 EREG EGFR配体 分子通路信号传导通路突变频率较高信号传导通路突变频率较低 左右半结直肠癌是同一疾病的不同表现还是不同的两种疾病 1 Lee GH et al Eur J Surg Oncol 2015 41 3 300 308 2 Price TJ et al Cancer 2015 121 6 830 835 3 Snaebjornsson P et al Int J Cancer 2010 127 11 2645 2653 4 Missiaglia E et al Ann Oncol 2014 25 10 1995 2001 MSI 微卫星不稳定 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 部位是表象 分子分型的区别才是内因 A Venook MD Professor of medicine at university of Califonia 2016 ASCO May 18 Presscast Abstract 3504 Venook Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 80405 abstr 550 中位OS 月 组间比较 P值 0 01 P值 0 04 其他研究中未进行统计分析 RAS wtKRAS wtKRAS wtKRAS wt n 306n 732n 71n 254 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2 不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4 寡转移概念及综合治疗5 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 寡转移 Oligometastasis 概念提出 1995年 芝加哥大学 生物科学系前主任Samuel Hellman和医学中心放射和分子治疗科主任Ralph Weichselbaum提出 定义 寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态 它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭 性较温和的阶段 在这个阶段中 原发性肿瘤只引起少数局部的继发性肿瘤 通常 5个 代表潜在可治疗的状态 治疗的关键是手术 放疗和射频消融等局部治疗 同时应用全身化疗兼 顾预防进一步的远处转移 概念延伸 寡复发 oligo recurrence 同时性寡转移 sync oligometastasis Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial mCRC寡转移的重要性 寡转移的治疗终点 NED 无瘤状态 寡转移的治疗原则 全身治疗 局部治疗 包括手术 寡转移的治疗核心 最佳的围手术期治疗方案 对于所有的OMD患者 除了手术以外 均应考虑积极的局部治疗 可以和手术联合使用 如因伴发 病 估计残余器官功能不足或其他因素而无法手术的OMD 更应积极应用各种局部治疗手段来配合 全身化疗 常用的非手术局部治疗手段包括 各种消融术 射频 微波 冷冻等 立体定向放疗 SBRT 高剂量近距离放疗 放射性栓塞治疗等 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 总结 结直肠癌肝转移的外科治疗 需要经过MDT团队讨论 对于同时性肝转移 需要谨慎地选择同期切除还是分期切除 结直肠癌肝转移的转化治疗需要精准治疗 西妥昔单抗不论在ORR ETS DpR的优 势都奠定了其是转化治疗的首选 对于不可切的mCRC患者 应在确诊时进行RAS基因检测 RAS基因野生型患者选 用西妥昔单抗 RAS基因突变型患者选用贝伐珠单抗 2016ASCO上80405研究左右半数据的更新证实了左半结直肠癌是西妥昔单抗 的疗效预测因子 应当一线首选西妥昔单抗 寡转移是肿瘤转移过程中较为温和的阶段 应当采取较为积极的局部治疗手段 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can onl
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