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中药制剂的稳定性

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中药 制剂 稳定性
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L o g o 中药药剂学 湖南中医药大学 Pharmaceutical Teaching Research Office School of Pharmacy 药药学院 药剂药剂 教研室 第21章 中药制剂的稳定性 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 内容摘要 Contents 第一节第一节 概概 述述 第二节第二节 影响中药制剂稳定性的因素和稳定化方法影响中药制剂稳定性的因素和稳定化方法 第三节第三节 中药制剂稳定性试验方法中药制剂稳定性试验方法 第四节第四节 中药固体制剂的稳定性中药固体制剂的稳定性 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第一节 概 述 1 什么是稳定性 2 研究制剂稳定性的目的 保障用药安全和疗效可靠 保证制剂质量的恒定 减少因稳定性问题 导致市售药品退货所造成的经济损失 一 一 中药制剂稳定性研究的意义中药制剂稳定性研究的意义 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第一节 概 述 1 化学不稳定性 药物水解 氧化 聚合等化学反应 挥发油的逸散 散剂的吸湿 2 物理不稳定性 片剂崩解时限的延长 浸出制剂的浑浊 沉淀 混悬液中的微粒粗化 沉淀和结块 乳浊液的乳析和破裂 3 生物不稳定性 受微生物污染 引起发霉 腐败和分解 二 中药制剂稳定性研究的范畴二 中药制剂稳定性研究的范畴 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第二节 影响稳定性因素及稳定化方法 一 成分化学结构的影响 水解 酯类 酰胺类和甙类药物 氧化 酚类 芳香胺类和含不饱和键的药物 二 制剂工艺的影响 剂型 制备工艺 如丹参中丹参酮 a 三 水分的影响 研究对象是固体制剂 四 pH值的影响 五 光线的影响 六 温度的影响 Van t Hoff经验规则 T 10 反应速 七 空气 氧 的影响 度加快2 4倍 一 一 影响中药制剂稳定性的因素影响中药制剂稳定性的因素 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第二节 影响稳定性因素及稳定化方法 一 延缓水解的方法 1 调节pH 2 降低温度 3 改变溶剂 4 制成干燥固体 二 稳定化的措施二 稳定化的措施 三 改进制剂工艺 四 制备稳定的衍生物 五 制成微囊或包合物 六 制成固体剂型 七 对固体制剂包衣 二 防止氧化的方法 1 降低温度 2 避免光线 3 驱逐氧气 通入惰性气体 加热煮沸法驱逐氧气 4 添加抗氧剂 5 控制微量金属离子 6 调节pH 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第三节 中药制剂稳定性考察方法 1 浓度与反应级数 根据质量作用定律 有下列关系 n 0时 是零级反应 c kt c 特点 反应速度与反应物的浓度无关 n 1时 是一级反应 logC kt 2 303 logC 特点 反应速度与反应物的浓度的一次方成正比 n 2时 是二级反应 1 C kt 1 C 特点 反应速度与反应物的浓度的二次方成正比 一 化学动力学简介一 化学动力学简介 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第三节 中药制剂稳定性考察方法 基础公式 1 有效期 药物在室温下降低10 所需的时间 零级反应 一级反应 logC kt 2 303 logC 2 半衰期 药物降解50 所需的时间 零级反应 一级反应 一级反应的t0 9和t1 2与制 剂的初始浓度无关 与 速度常数K值成反比 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第三节 中药制剂稳定性考察方法 2 反应级数的测定 药物降解反应必须通过实验来测定 常用的方法是图解法 若以lgC对t作图 得一直线 则为一级反应 logC kt 2 303 logC 以1 C对t作图 得一直线 则为二级反应 以C对t作图 得一直线 则为零级反应 一 化学动力学简介一 化学动力学简介 lgC 斜率 k 2 303 t 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第三节 中药制剂稳定性考察方法 一 长期试验 v 是对制剂成品 3批市售包装 在通常贮藏条件下 温度25 5 相对湿度60 10 放置12个月 每3个月取样1次 进行综合考核 v 根据观察和测试的数据 确定出药品的有效期 二 加速试验 常规试验法 v 对3批按市售包装 在温度40 2 相对湿度75 5 条件下放置6个月 于0月 1月 2月 3月 6月进行考核 v 根据观察和测试的数据 探讨药品的稳定性 有效期 二 中药制剂稳定性考察方法二 中药制剂稳定性考察方法 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第三节 中药制剂稳定性考察方法 一 长期试验 v 是对制剂成品 3批市售包装 在通常贮藏条件下 温度25 5 相对湿度60 10 放置12个月 每3个月取样1次 进行综合考核 v 根据观察和测试的数据 确定出药品的有效期 二 加速试验 常规试验法 v 对3批按市售包装 在温度40 2 相对湿度75 5 条件下放置6个月 于0月 1月 2月 3月 6月进行考核 v 根据观察和测试的数据 探讨药品的稳定性 有效期 二 中药制剂稳定性考察方法二 中药制剂稳定性考察方法 优点 其结果能反映实 际情况 缺点 费时 不易及时 发现和纠正问题 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第三节 中药制剂稳定性考察方法 二 中药制剂稳定性考察方法二 中药制剂稳定性考察方法 二 加速试验 经典恒温法 1 目 的 预测有效期 2 适应对象 水溶液的药物制剂 3 理论依据 Arrhenius的指数定律 Arthenius公 式的对数形式为 经典恒温法的加速试验温度一般是3 5个 每个温度 需作4次以上的取样分析 此法准确 但分析工作量大 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第三节 中药制剂稳定性考察方法 二 中药制剂稳定性考察方法二 中药制剂稳定性考察方法 二 加速试验 经典恒温法 试验方法 试样分别在各种不同温度下加热 通常不能少于4 个 定时取样测定含量或浓度 依据同温度下含量 与时间的关系确定反应级数 求出各温度时的反应 速度常数K lgK 斜率 E 2 303 1 T lgK25 25 lgC 60 70 80 90 t lgC0 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第三节 中药制剂稳定性考察方法 二 中药制剂稳定性考察方法二 中药制剂稳定性考察方法 二 加速试验 经典恒温法 将lgK对1 T作图为一直线 斜率为 E 2 303R 据此求 出活化能E 进而可求K25 最后求出药物降解10 所需要 的时间 t0 9 即药物制剂的有效期 lgK 斜率 E 2 303 1 T lgK25 25 lgC 60 70 80 90 t lgC0 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第三节 中药制剂稳定性考察方法 二 加速试验 经典恒温法 1 确定反应级数 2 由直线斜率求出各温度的速度常数K 3 以logK 对1 T作图得一直线 此图称Arrhenius图 直 线斜率 E 2 303R 由此可计算出活化能E 4 将25 的T值代入lgK 1 T的直线方程 求出25 的K值 5 由K 25 可求t250 9 有效期 或室温贮藏若干时间以后 残余的药物的浓度 lgC 斜率 K 2 303 t 举例 455页 表21 2例题 求有效期的一般步骤 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第三节 中药制剂稳定性考察方法 三 中药制剂稳定性试验应注意的问题三 中药制剂稳定性试验应注意的问题 1 准确选定稳定性考核指标 如 丹参 丹参酮IIA 2 以Arrhenius指数规律为基础的加速试验法 只适用于 E在41 84 125 52kJ mol的热分解反应 而光化反应的 E只有8 37 12 55kJ mol 不宜用热加速反应 另某些多羟基药物 加速试验活化能高至209 2 292 9 kJ mol 温度升高反应速度急剧加快 用热加速试验预 测室温的稳定性没有实际意义 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第三节 中药制剂稳定性考察方法 三 中药制剂稳定性试验应注意的问题三 中药制剂稳定性试验应注意的问题 3 稳定性加速试验 要求加速过程中反应级数和反应机理 均不改变 Arrhenius指数定律是假设 活化能不随温度而变化提出 的 试验中只考虑温度对反应速度的影响 因此其他条 件应保持恒定 同时 加速试验预测只能用于所研究的 制剂 不能任意推广到同一药物的其他制剂 4 加速试验测定的有效期 应与留样观察的结果对照 才 能确定其实际意义 5 加速试验测定用于均相系统一般能得出比较满意的结果 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 举例1 每毫升含有800单位的某抗生素溶液 在25 下放置一 个月其含量变为每毫升含600单位 若此抗生素的降解服从一级反 应 问 1 第40天时的含量为多少 2 半衰期为多少 3 有效期为多少 解 1 求k 由 K 2 303 30 log800 600 0 0096天 即有40天 C 545单位 2 求半衰期 t 1 2 0 693 0 0096 72 7天 3 求有效期 t 0 9 0 1054 0 0096 11天 第三节 中药制剂稳定性考察方法 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 举例2 某药物的分解为一级反应 在60 时加速试验2个 月 含量下降50 设其活化能为20 Kcal mol 求该药物 25 时的K值 t1 2 t0 9 1cal 4 2J 解 1 将已知条件 60 的 t 2个月 C 1 2C0代入下式 求出K60 2 再由下式 求K25 3 3196 10 4 3 求半衰期 t 1 2 0 693 K25 2088天 4 求有效期 t 0 9 0 1054 K25 317 5 d 10个月 第三节 中药制剂稳定性考察方法 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 举例3 某药物溶液在65 进行加速实验 测得logC与t 之 间具有线性关系 直线方程为logC 3 46 10 4t 2 0 0 9990 t的单位 小时 设其活化能为91 4 KJ mol R 8 319J k mol 求其25 时 分解10 所需要的时间 解 1 直线斜率 3 46 10 4 K 2 303 K65 7 968 10 4 2 再由下式 求K25 3 求半衰期 t 1 2 0 693 K25 4 求有效期 t 0 9 0 1054 K25 432 86 d 14 43个月 1 2年 第三节 中药制剂稳定性考察方法 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第四节 中药固体制剂稳定性 一 特点 反应速度缓慢 表里不一 系统不均匀 固体剂型是多相系统 u 要求 1 必须测定水分 2 样品必须密封 3 样品须分别单包 4 待测样品要尽量均匀 5 药物颗粒的大小 对结果也有影响 6 实验温度不宜过高 以60 C以下为宜 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第四节 中药固体制剂稳定性 二 湿度加速试验 v 吸湿是中药固体制剂经常发生的现象 v 若PA P若发生吸湿 若 PA P 则被干燥 若PA P则达 吸湿平衡 吸湿速度为零 此时PA所对应的大气相对 湿度 称为该固体制剂的临界相对湿度 CRH 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第四节 中药固体制剂稳定性 二 湿度加速试验 1 吸湿试验装置 2 吸湿速度的测定 样品 去包装 温度 25 C 湿度 75 90 时间 10天 检查 第5 10天检查 恒湿条件 25 NaCl饱和溶液 相对湿度75 KNO3饱和溶液 相对湿度92 5 吸湿增量 15 为极具引湿性 吸湿增量15 2 为有引湿性 吸湿增量2 0 2 为略有引湿性 吸湿足量水分形成液体的为潮解 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第四节 中药固体制剂稳定性 二 湿度加速试验 1 吸湿试验装置 2 吸湿速度的测定 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第四节 中药固体制剂稳定性 二 湿度加速试验 3 平衡吸湿量与CRH的测定 RH CRH 吸湿量 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 第四节 中药固体制剂稳定性 三 光加速试验 供试品开口放置在光照仪器内 于照度 为 4500 500 lx的条件下 放置10 天 于第5 10天取样 考察453页项目 及外观变化 lux 拉克斯 固体药物制剂稳定性 目前积累 资料还不多 有待进一步研究发展 方法 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 附 药品的有效期 v 国家规定 药品的包装标签上必须标明有效期 v 其表达方式按年月顺序 v 年份要用四位数字表示 月份要用两位数表示 1至9 月份数字前须加0 例如一般可表示为 有效期至2002年11月 有效期至2002 09 湖南中医药大学药剂教研室 Company Logo 附 知识拓展 新药开发过程中药物系统稳定性研究 新药特别是一类新药的开发 稳定性研究是很重要的内容 开发一个新的药物与制剂 一般按以下步骤进行 原料药的稳定性试验 药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验 包装材料的稳定性与选择 药物制剂的加速试验与长期试验 药物制剂产品上市后的稳定性考察 药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性 研究 详细内容详见有关规定与文献 L o g o 中药药剂学 湖南中医药大学 Pharmaceutical Teaching Research Office School of Pharmacy 药药学院 药剂药剂 教研室
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