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从NICE指南及药物选择标准看急性期药物治疗决策

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NICE 指南 药物 选择 标准 急性期 治疗 决策
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仅供医学 药学专业人士参考 未经允许 严禁翻印和传播 MKTINVTAB20150313001 精神分裂症的药物治疗 代谢和治疗结局 内 容 代谢综合征对精神分裂症治疗结局的影响 各国治疗指南对于代谢问题的关注 合理药物选择优化患者治疗结局 CATIE研究 精分患者代谢综合征的患病率显著增高 MS单项代谢参数超标发生率 MS Metabolic syndrome CATIE Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness AHA American Heart Association CATIE研究纳入分析的698名精 神分裂症患者中 代谢综合征 AHA标准 的发病率达到了 42 7 和普通美国人群相比 分裂症男性MS的患病 率为后者138 而女 性MS的患病率为后者 251 McEvoy JP et al Schizophr Res 2005 80 19 32 精神分裂症患者的预期寿命明显缩短 AIDS 转移性实体瘤 中重度肝病 淋巴瘤 白血病 任何一种肿瘤 糖尿病伴随终末器官损害 中重度肾病 偏瘫 I型和II型糖尿病 轻度肝病 溃疡 结缔组织病 慢性肺病 老年痴呆 脑血管疾病 周围血管病 充血性心衰 心梗 Laursen TM et al Annu Rev Clin Psycho 2014 10 425 48 丹麦国家注册研究中心对精神分裂症患者的预期寿命 及早亡因素进行了分析 预期寿命平均减少10 25年 精分患者与普通 人群相比 在发 病率比 1的疾病 中 大量为糖脂 代谢 心血管疾 病 2014JAMA 首发精分谱系障碍与心血管代谢风险研究 研究对象 研究方法 15 40岁符合首发精分谱系障碍诊断 累计抗精神病药物治疗小于6个月 共404人 评估首发精分谱系障碍患者的心血管代谢危险因素 以及与病程 疗程等的相关性 评价指标 BMI 腹围 脂肪量 血糖 血脂 血胰岛素等 JAMA psychiatry 2014 71 12 1350 63 RAISE ETP Recovery After an Initial Schizophrenia Episode Early Treatment Program 由NIMH资 助 患者治疗早期即显示高比例代谢异常 各心血管风险因素的发生率 及采取药物干预的比例 56 5 13 2 研究结果显示 治疗早期既有高比例代谢异常 48 3 的被试者肥胖或超重 56 5 存在血脂异常 13 2 罹患代谢综合征 JAMA psychiatry 2014 71 12 1350 63 仅仅是超重和肥胖就已 经在影响你的大脑 研究通讯作者 约大学医学院 医学和儿科学教授 Convit博士 Po Lai Yau Mary Grace Castro Adrian Tagani Wai Hon Tsui Antonio Convit PEDIATRICS 2012 130 4 代谢综合征显著影响认知功能 一项针对青少年患者代谢综合征影响的研究发现 代谢综合征不仅长期才对成人的认知功能产 生影响 它在青少年时期即已造成 多项认知功能测试评分低于对照组 包括算数 拼写 注意力和思维灵活性 海马体积小于对照组 脑脊液体积大于对照组 P 0 01 而且白质的显微结构完整性下降 算数标准分 拼写标准分 执行功能Trials B测试 警觉性测试 正常胰岛素代谢胰岛素抵抗 胰岛素 葡萄糖 胰岛素 葡萄糖 脑细胞内葡萄糖 摄取正常 脑细胞内葡萄糖 摄取偏低 胰岛素 受体功 能正常 胰岛素 受体功 能异常 1 Miralbell J L pez Cancio E L pez Oloriz J et al Cerebrovasc Dis 2013 36 98 105 2 Philip D Harvey Martin Strassnig World Psychiatry 2012 11 73 79 代谢综合征影响认知功能的可能机制 1 脑血流下降引起的缺血缺氧 代谢综合征引起脑血管病变 导致脑血流 下降 大脑缺血缺氧 从而对认知功能造 成影响 2 影响葡萄糖正常摄取 胰岛素功能异常影响脑细胞的葡萄糖摄取 及神经元细胞的突触密度 脑胰岛素抵抗 导致 正常 鼠出现阿尔茨海默病样认知 损害 3 脑微结构损害 使用磁化传递成像 magnetization transfer imaging 检视代谢综合征患者 的髓鞘时 研究者确凿发现了脑组织完整 性的下降 提示脑微结构的损害 6周时体重显著增加 7 的患者 长期的 功能改善差 当6周体重增长 7 时 早期体重增加越高 长期功能越差 p 0 031 Agid O et al Eur Neuropsychopharmacol 2013 Aug 23 8 842 51 药物引起体重增加 7 显著影响功能恢复 内 容 代谢综合征对精神分裂症预后及转归的影响 各国治疗指南对于代谢问题的关注 合理药物选择优化患者治疗结局 2014年初 NICE对于成人精神分裂症的诊治与管理进行了更新和增补 它是迄今最新的国际指南 NICE是指英国国立健康与临床优化研究所 是一个为促进健康和防治疾 病而提供国家性指导意见的独立机构 是全球最大的国家级资助指南制 定项目 截至2002年 已发表超过120个指南 NICE 指南覆盖所有疾病 领域 并在 英国医学杂志 BMJ 刊出 每4年更新一次 NICE 2009 National Clinical Guideline Number 82 NICE 2014 National Clinical Guideline Number 178 急性期药物选择兼顾疗效与不良反应 抗精神病药物的选择需要同时考虑患者临床疗效 及 考虑本次以及之前治疗的不良反应情况 2014NICE指南将代谢问题的考虑位次提升至第一 充分探讨各种药物的临床收益及潜在副 作用 代谢体重增加 糖尿病 EPS 静坐不能 运动障碍 肌张 力障碍 心血管系统QT间期延长 激素高催乳素血症 其他各种主观不适体验 NICE 2009 National Clinical Guideline Number 82 NICE 2014 National Clinical Guideline Number 178 2009 考虑不良反应相关因素时 EPS排名第一 1 EPS 2 代谢 3 其他 不愉快的个人主观体验 2014 代谢升至第一位 急性期药物干预时需记录基线代谢信息 2014 更强调基线代谢及心血管系统记录与评估 1 体重 做成点图 2 腰围 3 脉搏及血压 4 空腹血糖 糖化血红蛋白 Hb1Ac 血脂 催乳素 5 运动障碍的评估 6 营养状态的评估 饮食及体育锻炼水平 以上6项考虑因素中 前4项都与代谢因素相关 NICE 2014 National Clinical Guideline Number 178 治疗过程中常规 系统监测和记录 治疗有效性 症状改变 行为改变 不良反应 药物副作用与临床特征所重叠的部分及对功能的影响 运动障碍的出现 体重 前6周每周测定一次 治疗第12周及满1年分别测定 此后 每年测定一次 绘制图表 腰围每年 绘制图表 心率及血压12周 一年 之后每年 血糖 糖化血红蛋 白及血脂 治疗第12周及满1年时分别测定 此后每年测定一次 治疗依从性 整体健康状况 仅强调记录 事件 强调规 律 系统 监测 NICE 2014 National Clinical Guideline Number 178 治疗过程中持续监测疗效及代谢问题在内的不良反应 2009PORT指南 对首发精分患者急性期的治疗 建议 Schizophrenia Bulletin vol 36 no 1 pp 71 93 2010 PORT指南 1992年 美国健康研究和质量机构 AHRQ 和NIMH共同资助 建立了Schizophrenia Patient Outcomes Research Team PORT 研究 该项目对基于循证的精神分裂症治疗的发展和普及起了非常重要的作用 对于首发精神分裂症患者的急性期阳性症 状 氯氮平和奥氮平不作为一线治疗选 择 2014JAMA 抗精神病药物引起的代谢风险与PORT 指南推荐一致 抗精神病药物使用时间与更高的非HDL C 甘油三酯 甘油三酯 HDL C比值 较低的HDL C 收缩压显著相关 所有p 0 01 奥氮平与更高的甘油三酯水平 胰岛素及胰岛素抵抗显著相关 而富马酸喹硫平 与更高的甘油三酯 HDL C比值显著相关 所有p 0 02 本研究发现发现 的奥氮平对对精分患者 的代谢风险谢风险 与此前大量的研究 结结果一致 这这种影响在病程早期就已出现现 支持了PORT指南中对对于首发发患者 不应应使用氯氯氮平及奥氮平作为为一 线线的推荐 JAMA psychiatry 2014 71 12 1350 63 PORT Patient Outcomes Research Team ADA APA联合声明强调代谢因素在选药决策上的重要性 参数基线每4周每8周每12周一年四次每年每5年 个人 家族史 体重 体重指数 腰围 血压 空腹血糖 空腹血脂 2004年 美国糖尿病医学会 ADA 美国精神医学会 APA 美国临床内分泌学会及 北美肥胖研究学会联合发表声明 指出影响选择抗精神病药物的因素虽然很多 但是 首要的考量则是药物是否会引起代谢性疾病 定期监测患者的躯体情况以图早期发现代谢综合征 达到早期发现 早期治疗的目的 Diabetes Care 2004 27 596 601 J Clin Psychiatry 2004 65 267 72 Progress in neuro psychopharmacology 35 8 1922 6 内 容 代谢综合征对精神分裂症预后及转归的影响 合理药物选择优化患者治疗结局 各国治疗指南对于代谢问题的关注 研究1 帕利哌酮ER与口服奥氮平的头对头比较 J Clin Psychopharmacol 2012 32 449 457 帕利哌酮ER与口服奥氮平对于精神分裂症患者的代谢影响 研究对象 评价指标 18 65岁的精分患者 PANSS总分 60 100分 帕利哌酮组n 239 奥氮平组 n 220 主要疗效指标 TG HDL比值的变化 反映胰岛素抵抗的指标 次要疗效指标 PANSS总分 脂代谢 糖代谢 代谢综合征 体重 BMI 腰围等指标 全球多中心 为期6月 前瞻性 随机 对照研究 帕利哌酮ER vs 奥氮平 疗效显著且相当 Schreiner A et al J Clin Psychopharmacol 2012 32 449 457 P 0 0001 帕利哌酮缓释片奥氮平 PANSS总分均值 基线 第6周 第3个月 第6个月 终点 两治疗组治疗后较基线均具有显著性差异 p 0 0001 且终 点无显著性差异 帕利哌酮ER组平均剂量6 9 1 3mg 奥氮平组为11 6 2 3mg 帕利哌酮ER vs 奥氮平 引起胰岛素抵抗有显著性差异 P 0 0001 奥氮平组在每一个评估点与基线的 变化都具有显著性差异 P 0 0001 帕利哌酮ER无显著性差异 恶化 Schreiner A et al J Clin Psychopharmacol 2012 32 449 457 TG HDL比值较基线的平均变化 帕利哌酮ER奥氮平 TG HDL 甘油三脂 高密度脂蛋白 平均TG HDL比值 TG HDL的比值 评价胰岛素抵抗的敏感参数 终点时 奥氮平 0 96 2 72 引起的 比值显著高于帕利哌酮ER组 0 17 2 51 P 0 0001 P 0 001 P 0 0722 P 0 0568 P 0 0917 HOMA IR在每个访视点都与基 线有显著性差异 p 0 001 帕利哌酮ER无 Schreiner A et al J Clin Psychopharmacol 2012 32 449 457 HOMA IR HOMA B HOMA IR 稳态模型评估胰岛素抵抗指数HOMA B 胰岛 细胞功能指数 帕利哌酮ER vs 奥氮平 造成糖代谢指标显著性差异 HOMA B奥氮平组在研究终点具有恶 化的趋势 P 0 0917 HOMA B帕利哌酮ER及奥氮平组间在 每个访视点及末次具有显著差异 P7 比例18 3 奥氮平平均增长为4 6 kg 增长大于 7 的比例为 28 5 帕利哌酮ER与奥氮平组间具有显著性差异 P 0 001 帕利哌酮ER vs 奥氮平 体重变化具有显著性差异 帕利哌酮ER引起新发代谢综合征比例显著小于奥氮平 代谢综合征发生率 p 0 05 代谢综合征根据NCEP ATP III的定义 Schreiner A et al Presented at WWP Barcelona November 15 18 2009 代谢综合征是发生II型 糖尿病及心血管疾病 CVD 重要风险因素 帕利哌酮ER组引起新发 MS的比例显著小于奥 氮平组 P 0 05 研究结论 帕利哌酮ER和奥氮平治疗精分的疗效显著且相当 但奥氮平对代谢的不良影响更严重 研究2 使用奥氮平治疗不满意患者换药研究 帕利哌酮ER在之前使用奥氮平治疗不满意的非急性期精分患者中的研究 研究对象 评价指标 396名大于18周岁的奥氮平治疗疗效欠佳的非急性期精分患者 非急性期的定义 在入组前接受奥氮平治疗4周后CGI S改变小于1分 在接受帕利哌酮ER 3 12mg d 治疗6月后 评价 主要疗效指标 与基线相比 研究终点PANSS的减分百分比 次要疗效指标 PANSS总分 CGI S PSP 患者满意度 差 中等 好 非常好 Poster presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference SIRS 10 14 April 2010 Florence Italy PANSS Positive and Negative Syndrome Scale CGI S Clinical Global Impression Severity PSP Personal and Social Performance Scale Poster presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference SIRS 10 14 April 2010 Florence Italy 疗效欠佳 210 53 0 耐受性差 144 36 4 依从性差 16 4 0 其他原因 26 6 6 换药原因分析 Poster presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference SIRS 10 14 April 2010 Florence Italy 奥氮平缺乏疗效而换药的患者中 仍有60 左右症状能得到进一 步的改善 疗效评价 换药后疗效进一步改善 PANSS减分大于20 的比例 平均PANSS总分 平均PANSS总分从第4周起 各 访视点与基线相比均有显著性差 异 p70分 的比 例提高到32 2 vs 基线16 3 换药后患者的满意度改善 对换药结果非常满意的患者提高到 22 7 vs 基线2 满意的患者提高到42 8 vs 基线18 5 疗效评价 功能恢复和患者满意度进一步改善 患者的比例 患者的比例 Poster presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference SIRS 10 14 April 2010 Florence Italy 换药后6个月的随访期内 每个随访点的体重与基线相比都有显著性差异 p 0 01 与基线相比 治疗终点时体重改变 0 8 5 2kg p 0 005 体重变化 换药后体重减轻有显著性差异 Poster presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference SIRS 10 14 April 2010 Florence Italy 治疗相关不良反应 TEAEs N 396 发生率 5 的不良 反应主要为 o 失眠 15 2 o 焦虑 7 8 o 嗜睡 5 1 89 5 的TEAE为轻 到中度 73 9 的TEAE可以 暂不采取干预措施 12 的TEAE最终导 致治疗中断 换药后的治疗相关不良反应 TEAEs Treatment emergent adverse events 研究结论 对于奥氮平治疗欠佳的非急性期精分患者 帕利哌酮 ER具有良好的疗效 耐受性和安全性 总结 抗精神病药物对代谢的影响越来越受到重视 在选择抗精神病药物时 代谢问题应该成为首要考虑因素之 一 需平衡疗效与代谢影响之间的关系 在使用抗精神病药物时 需定期 规范地监测患者各项代谢 指标 帕利哌酮ER与奥氮平疗效相当 但帕利哌酮ER对体重 糖脂 代谢的影响有显著性优势 奥氮平治疗不满意的患者 换用帕利哌酮ER后 疗效进一步 改善 平均体重有所降低 社会功能亦有进一步改善 谢 谢
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