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先天性巨细胞病毒感染

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先天性 巨细 病毒感染
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先天性巨细胞病毒先天性巨细胞病毒 感染的治疗感染的治疗 首都儿科研究所首都儿科研究所 徐放生徐放生 n n n n 巨细胞病毒 巨细胞病毒 cytomegalovirus CMVcytomegalovirus CMV n n n n 疱疹病毒科疱疹病毒科 n n n n 种属特异性种属特异性 n n n n 潜伏 活化特性潜伏 活化特性 n n n n 共生共生 现象现象 感染的分类感染的分类 n n 根据感染的顺序根据感染的顺序 n n 原发感染原发感染 n n 再发感染再发感染 n n 根据病毒复制情况根据病毒复制情况 n n 活动感染活动感染 潜伏感染潜伏感染 n n 根据临床征象根据临床征象 n n 症状型感染症状型感染 n n 无症状型感染无症状型感染 n n 根据感染发生的时间根据感染发生的时间 n n 先天性感染先天性感染 出生出生1414天内证实的感染天内证实的感染 n n 围产期感染围产期感染 出生出生3 123 12周证实的感染周证实的感染 n n 生后感染生后感染 出生出生1212周后证实的感染周后证实的感染 n n 垂直传播垂直传播 n n 母亲原发感染 母亲原发感染 30 4030 40 感染 感染 n n 水平传播水平传播 n n 人 人人 人 n n 性传播性传播 n n 输血和血液制品输血和血液制品 n n 器官移植器官移植 n n 原发感染时间与传播率和疾病程度原发感染时间与传播率和疾病程度 n n 传播率传播率 n n 疾病程度疾病程度 n n 原发感染和再发感染对胎儿的影响原发感染和再发感染对胎儿的影响 n n 再发感染感染率低再发感染感染率低 n n 病情轻病情轻 CMVCMV感染状况感染状况 n n 首都儿科研究所 北京妇产医院 海淀妇幼保健首都儿科研究所 北京妇产医院 海淀妇幼保健 院和通州妇幼保健院进行的多中心队列研究显示院和通州妇幼保健院进行的多中心队列研究显示 n n n n 北京地区先天性北京地区先天性CMVCMV感染率感染率0 230 23 n n n n 围产期感染率围产期感染率20 22 20 22 n n n n 婴儿期生后感染率婴儿期生后感染率46 40 46 40 n n n n 1 1岁龄时总感染率岁龄时总感染率66 85 66 85 n n 症状型感染症状型感染 n n 5 5 为典型的全身性感染为典型的全身性感染 n n 5 5 为非典型感染为非典型感染 n n 特征 多脏器受累 网状内皮系统和中枢神经特征 多脏器受累 网状内皮系统和中枢神经 系统系统 n n 同时出现瘀斑 肝脾肿大和黄疸是最常见的体同时出现瘀斑 肝脾肿大和黄疸是最常见的体 征征 n n 无症状型感染无症状型感染 n n 出生时约出生时约90 90 n n 5 15 5 15 有后遗症有后遗症 n n 多系统受累多系统受累 n n 早产早产 n n 宫内发育迟缓宫内发育迟缓 小于胎龄儿小于胎龄儿 n n 神经系统神经系统 小头畸形 智力障碍 听力损伤 脑室周围小头畸形 智力障碍 听力损伤 脑室周围 钙化 脑积水等钙化 脑积水等 n n 眼睛眼睛 视网膜脉络膜炎 视神经萎缩 眼底钙化 黄斑视网膜脉络膜炎 视神经萎缩 眼底钙化 黄斑 病变等病变等 n n 血液系统血液系统 贫血 血小板减少 紫癜等贫血 血小板减少 紫癜等 n n 呼吸系统呼吸系统 间质性肺炎间质性肺炎 n n 消化系统消化系统 黄疸 肝脾肿大 肝功能损害 食道炎 胃黄疸 肝脾肿大 肝功能损害 食道炎 胃 炎 胰腺炎 溃疡性结肠炎 出血和穿孔炎 胰腺炎 溃疡性结肠炎 出血和穿孔 n n 其他其他 心包炎 心肌炎 膀胱炎 肾炎等心包炎 心肌炎 膀胱炎 肾炎等 并发症并发症 100100例症状型感染 例症状型感染 死亡死亡 2020 精神运动延迟或神经肌肉病变精神运动延迟或神经肌肉病变 7070 听力损伤听力损伤 5050 双侧双侧 2525 单侧单侧 2525 脉络膜视网膜炎或眼球萎缩脉络膜视网膜炎或眼球萎缩 1414 学习障碍学习障碍 2020 牙釉质缺乏牙釉质缺乏 3333 总计总计1 1个或以上的并发症个或以上的并发症90 9590 95 并发症并发症 250250例无症状型感染 例无症状型感染 死亡死亡 0 0 精神运动延迟或神经肌肉病变精神运动延迟或神经肌肉病变 2 72 7 听力损伤听力损伤 1010 双侧双侧 5 5 单侧单侧 5 5 脉络膜视网膜炎或眼球萎缩脉络膜视网膜炎或眼球萎缩 1 1 学习障碍学习障碍 4 4 牙釉质缺乏牙釉质缺乏 3 3 总计总计1 1个或以上的并发症个或以上的并发症5 155 15 n n 大部分无症状型感染大部分无症状型感染 n n 无生长发育 感知 运动或心理发育障碍无生长发育 感知 运动或心理发育障碍 n n 少部分患儿迁延性少部分患儿迁延性CMVCMV相关肺炎或肝脏损相关肺炎或肝脏损 伤伤 n n 自限性疾病自限性疾病 n n CMV CMV 败血症样综合症败血症样综合症 n n 肝肿大肝肿大 n n 呼吸暂停呼吸暂停 n n 心动过缓心动过缓 n n 肠胀气肠胀气 n n 苍白苍白 n n 实验室检查异常 淋巴细胞增多 血小板减少实验室检查异常 淋巴细胞增多 血小板减少 n n 症 症 CRPCRP升高升高 n n 输血感染特点输血感染特点 n n 3030 150150天开始排毒 平均天开始排毒 平均5050天天 n n 病情迅速加重 败血症样表现 肝脾肿大 淋病情迅速加重 败血症样表现 肝脾肿大 淋 巴细胞增多 血小板减少 溶血性贫血等巴细胞增多 血小板减少 溶血性贫血等 n n 2020 死亡 死亡 n n 预防预防 n n 过滤去除白细胞过滤去除白细胞 n n 射线照射射线照射 n n 没有统一的治疗方案没有统一的治疗方案 n n 高效价免疫球蛋白高效价免疫球蛋白 n n 阻断宫内传播阻断宫内传播 n n 治疗宫内感染治疗宫内感染 n n 更昔洛韦更昔洛韦 作用机制及特点作用机制及特点 n n GCVGCV三磷酸化后才具有抗病毒活性三磷酸化后才具有抗病毒活性 n n 三磷酸三磷酸GCVGCV定向作用于病毒的定向作用于病毒的DNADNA多聚酶多聚酶 n n GCVGCV比阿昔洛韦对比阿昔洛韦对CMVCMV的抗毒活性高的抗毒活性高1010 2020倍倍 n n CMVCMV感染细胞内三磷酸感染细胞内三磷酸GCVGCV的浓度是组织的浓度是组织 液中的液中的100100倍倍 n n 能够透过血脑屏障 治疗中枢神经系统能够透过血脑屏障 治疗中枢神经系统 CMVCMV感染感染 n n 一般静脉给药口服生物利用度一般静脉给药口服生物利用度6 6 n n 改善了口服吸收改善了口服吸收 n n 口服吸收后在肠道脱去缬氨酰酯转化为口服吸收后在肠道脱去缬氨酰酯转化为 GCVGCV n n 成人的生物利用度为成人的生物利用度为6060 n n 儿童的利用度为儿童的利用度为4343 n n 新生儿口服新生儿口服16mg kg16mg kg时为时为41 141 1 n n 可以延长治疗的时间可以延长治疗的时间 n n 副作用相对小副作用相对小 n n 小鼠口服小鼠口服GCV1000mg kg dGCV1000mg kg d 相当于人类接 相当于人类接 受静脉受静脉5mg kg5mg kg剂量的剂量的1 41 4倍时 倍时 GCVGCV引起的引起的 肿瘤发生率明显增加肿瘤发生率明显增加 n n 短期短期GCVGCV暴露对成年雄性大鼠生殖功能的暴露对成年雄性大鼠生殖功能的 影响影响 n n 临床上临床上GCVGCV见到的毒副作用见到的毒副作用 n n 骨髓抑制骨髓抑制 n n 粒细胞减少粒细胞减少 n n 血小板减少血小板减少 n n 贫血贫血 n n 肾毒性肾毒性 n n GCVGCV由肾脏排泄 如果出现肾损伤需要减量由肾脏排泄 如果出现肾损伤需要减量 n n GCVGCV的致癌性是医务人员关注的问题 迄今为止的致癌性是医务人员关注的问题 迄今为止 成人和儿童器官移植者中与成人和儿童器官移植者中与GCVGCV有关的恶性肿瘤有关的恶性肿瘤 尚没有见到报道尚没有见到报道 CMVCMV感染感染 期临床研究期临床研究 n n 19911991 19991999年 年 联合抗病毒研究组联合抗病毒研究组 1818个单个单 位的位的100100名患儿归入本研究 名患儿归入本研究 4242例满足研究例满足研究 标准标准 n n 实验设计实验设计 n n 更昔洛韦组 更昔洛韦组 6mg kg6mg kg Q12h 6Q12h 6周周 n n 对照组 不给予安慰剂对照组 不给予安慰剂 n n 6 6月龄和月龄和1 1岁时随访岁时随访 更昔洛韦治疗症状性先天性更昔洛韦治疗症状性先天性CMVCMV 感染感染 期临床研究期临床研究 6 6月龄追访月龄追访1 1岁龄追访岁龄追访 更昔洛韦更昔洛韦 n 25n 25 无治疗无治疗 n 17n 17 更昔洛韦更昔洛韦 n 24n 24 无治疗无治疗 n 19n 19 改善改善 6 6 24 24 5 5 29 29 4 4 17 17 0 0 0 0 正常正常 15 15 60 60 5 5 29 29 8 8 33 33 5 5 26 26 不变不变 4 4 16 16 0 0 0 0 7 7 29 29 1 1 5 5 恶化恶化 0 0 0 0 7 7 41 41 5 5 21 21 13 13 68 68 恶化恶化 其他 其他 P P 0 01 0 01恶化恶化 其他 其他 P P 0 02 0 02 CMVCMV感染感染 期临床研究期临床研究 n n 其他临床效果分析其他临床效果分析 n n 6 6周体重增加周体重增加 n n 治疗组治疗组 1 21 2公斤公斤 n 40 n 40 n n 对照组对照组 1 01 0公斤公斤 n 40 n 40 P P 0 02 0 02 n n 头围增加头围增加 n n 治疗组治疗组 3 6cm n 41 3 6cm n 41 n n 对照组对照组 2 5cm n 40 2 5cm n 40 P P 0 01 0 01 CMVCMV感染感染 期临床研究期临床研究 n n 结论结论 n n 累及中枢神经系统的症状性先天性累及中枢神经系统的症状性先天性CMVCMV感染疾感染疾 病可以考虑给予静脉用更昔洛韦病可以考虑给予静脉用更昔洛韦6 6周疗法周疗法 n n 治疗全过程中应该严密监测患者的中性粒细胞治疗全过程中应该严密监测患者的中性粒细胞 减少症减少症 n n 本试验仅针对症状性感染患儿 出生后本试验仅针对症状性感染患儿 出生后1 1周内开周内开 始治疗 治疗效果不能引伸到其他情况始治疗 治疗效果不能引伸到其他情况 n n 在决定是否给予更昔洛韦治疗时 医生和家庭在决定是否给予更昔洛韦治疗时 医生和家庭 应该权衡本试验的有效治疗资料与明显的中性粒应该权衡本试验的有效治疗资料与明显的中性粒 细胞减少症和潜在的长期性腺毒性或致癌性 以细胞减少症和潜在的长期性腺毒性或致癌性 以 及妨碍完成全部疗程的家庭状况及妨碍完成全部疗程的家庭状况 CMVCMV感染感染 期临床研究期临床研究 n n 20022002年年7 7月 月 20072007年年7 7月月 n n 观察缬更昔洛韦的安全性 耐受性 药代观察缬更昔洛韦的安全性 耐受性 药代 动力学动力学 n n 日龄日龄0 0 3030天 孕周天 孕周 3232周 体重周 体重 18001800克的克的 先天性先天性CMVCMV感染婴儿感染婴儿2424名收入本研究 观名收入本研究 观 察察2 2年年 CMVCMV感染感染 期临床研究期临床研究 n n 药代动力学药代动力学 n n 静脉更昔洛韦静脉更昔洛韦1212小时曲线下面积为小时曲线下面积为27mg h L27mg h L n n 口服缬更昔洛韦口服缬更昔洛韦1212小时曲线下面积为小时曲线下面积为 27 4mg h L27 4mg h L n n 生物利用度生物利用度 n n 口服缬更昔洛韦口服缬更昔洛韦16mg kg16mg kg时为时为41 141 1 n n 副作用副作用 n n 3 3 4 4度的中性粒细胞减少症为度的中性粒细胞减少症为3838 意大利意大利 n n 回顾性非对照研究回顾性非对照研究 n n 治疗方案治疗方案 n n 15mg kg15mg kg Bid 6Bid 6周周 n n CMVCMV DNADNA n n 治疗开始时治疗开始时1212例均阳性例均阳性 n n 治疗结束时治疗结束时4 4例阳性 拷贝量下降了例阳性 拷贝量下降了90 90 n n 治疗结束时病毒分离治疗结束时病毒分离 n n 尿尿6 126 12例阴性例阴性 n n 血浆血浆8 128 12例阴性例阴性 意大利意大利 n n 出生时出生时 n n 听力损伤听力损伤8 8例例 3 3月龄月龄 n n 3 3例重度例重度 n n 5 5例中度例中度 n n 4 4例正常例正常 n n 6 6月龄月龄 n n 6 6例未改变例未改变 n n 2 2例改善例改善 n n 4 4例正常例正常 以色列以色列 n n 2323例累及神经系统先天性例累及神经系统先天性CMVCMV感染患儿感染患儿 n n 治疗方案治疗方案 n n 开始静脉开始静脉GCV5mg kgGCV5mg kg Q12h 6Q12h 6周周 n n 此后口服缬更昔洛韦 剂量为 此后口服缬更昔洛韦 剂量为 mg mg 体表体表 面积面积 肌酐清除率肌酐清除率 7 7 Q12h 6Q12h 6周 相当于周 相当于 17 18mg kg17 18mg kg n n 以后以后QdQd 至 至1 1岁岁 n n 剂量根据每公斤体重增长调整 剂量根据每公斤体重增长调整 以色列以色列 例数 例数 n 23n 23 治疗前治疗前 1 1岁岁 正常正常 1515 65 65 2020 87 87 轻度轻度 4 4 17 17 1 1 4 4 中度中度 2 2 9 9 1 1 4 4 重度重度 2 2 9 9 1 1 4 4 土耳其土耳其 n n 1717天 男婴天 男婴 n n 静脉给予更昔洛韦静脉给予更昔洛韦5mg kg5mg kg 每天 每天2 2次次 1 1周 周 缬更昔洛韦缬更昔洛韦15mg kg15mg kg 每天 每天2 2次 口服次 口服 5 5周周 n n 5 5周口服治疗后周口服治疗后pp65pp65和全血病毒负荷消失和全血病毒负荷消失 n n 未见副作用未见副作用 n n 随访随访1 1年感觉神经性耳聋逐渐改善 神经运年感觉神经性耳聋逐渐改善 神经运 动发育正常动发育正常 n n 上述结果提示足月新生儿口服缬更昔洛韦替代静上述结果提示足月新生儿口服缬更昔洛韦替代静 脉更昔洛韦是可行的脉更昔洛韦是可行的 n n n n 可以延长治疗时间大于可以延长治疗时间大于6 6周或周或6 6个月以上个月以上 n n n n 对象可能可以包括没有累及中枢神经系统 甚至对象可能可以包括没有累及中枢神经系统 甚至 无症状先天性无症状先天性CMVCMV感染患儿感染患儿 n n n n 个例报道和短暂的追访价值有限 需要进行前瞻个例报道和短暂的追访价值有限 需要进行前瞻 性对照研究 评估缬更昔洛韦治疗先天性性对照研究 评估缬更昔洛韦治疗先天性CMVCMV感感 染新生儿的药效学 药代动力学和安全性染新生儿的药效学 药代动力学和安全性 CMVCMV感染的抗病毒管理意见感染的抗病毒管理意见 n n 比利时比利时 佛兰德新生儿和围产儿流行病学协会工作佛兰德新生儿和围产儿流行病学协会工作 组组 的代表在法兰德斯讨论提出了关于先天性的代表在法兰德斯讨论提出了关于先天性 CMVCMV感染的抗病毒管理意见感染的抗病毒管理意见 n n 目前的证据不足以制定推荐方案目前的证据不足以制定推荐方案 n n 更昔洛韦治疗先天性更昔洛韦治疗先天性CMVCMV感染的主要作用是保感染的主要作用是保 留听力留听力 n n 具有中枢神经系统表现的先天性具有中枢神经系统表现的先天性CMVCMV感染婴儿感染婴儿 除外孤立的纹状体血管病变和孤立的单个脑室 除外孤立的纹状体血管病变和孤立的单个脑室 周围假囊肿 和生长发育迟缓和周围假囊肿 和生长发育迟缓和 或瘀点的婴儿可或瘀点的婴儿可 以列为更昔洛韦的治疗对象以列为更昔洛韦的治疗对象 CMVCMV感染的抗病毒管理意见感染的抗病毒管理意见 n n 没有治疗无症状性感染的文献 只能通过临床试验获得 这样的试验没有治疗无症状性感染的文献 只能通过临床试验获得 这样的试验 最好包括高病毒负荷的无症状性感染 他们存在听力损伤的高度危险最好包括高病毒负荷的无症状性感染 他们存在听力损伤的高度危险 n n n n 严重听力损伤患儿 听诱发电位阈值反复严重听力损伤患儿 听诱发电位阈值反复 100dB100dB者不宜给予更昔洛韦者不宜给予更昔洛韦 治疗 即使听力有所改善 最终可能需要耳蜗植入治疗 即使听力有所改善 最终可能需要耳蜗植入 n n n n 治疗方法 更昔洛韦治疗方法 更昔洛韦6mg kg6mg kg IVIV Q12h 6Q12h 6周 出后周 出后1 1个月内开始治疗个月内开始治疗 n n n n 部分口服缬更昔洛韦似乎没有更多副作用 但是缺乏对照研究 没有部分口服缬更昔洛韦似乎没有更多副作用 但是缺乏对照研究 没有 延长疗程的证据 口服缬更昔洛韦治疗仅限于临床试验 收集药代动延长疗程的证据 口服缬更昔洛韦治疗仅限于临床试验 收集药代动 力学资料 以尿中的病毒负荷作为疗效的标志力学资料 以尿中的病毒负荷作为疗效的标志 n n 围产期围产期CMVCMV感染不给予更昔洛韦治疗 因感染不给予更昔洛韦治疗 因 为此期感染的的结局是良性的 更昔洛韦为此期感染的的结局是良性的 更昔洛韦 长期使用的安全性还不清楚长期使用的安全性还不清楚 n n n n 欧洲先天性欧洲先天性CMVCMV感染创意感染创意 倡议在进一步倡议在进一步 可利用的资料获得之前 登记全欧洲抗病可利用的资料获得之前 登记全欧洲抗病 毒药物治疗的婴儿 以便监测疗效和副作毒药物治疗的婴儿 以便监测疗效和副作 用用 n n 谢谢谢谢
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