• / 122
  • 下载费用:8 金币  

口服缓释及控释制剂发展动态

关 键 词:
口服 控释 制剂 发展 动态
资源描述:
药学院药物制剂所 张 娜 缓释 控释制剂缓释 控释制剂 1 1 概概 述述 l一 缓 控释制剂的概念 特点与分类 二 制备缓 控释制剂的药物及最佳条件 l三 缓释及控释制剂技术的发展 l四 缓 控释制剂的常用辅料 一 缓 控释的概念 特点与分类一 缓 控释的概念 特点与分类 l口服缓释及控释制剂是国内外医药工业 发展的重要方向 由于开发周期短 需 要投入少 经济风险低 技术含量增加 而附加价值显著提高等愈来愈被制药工 业所看重 据统计 美国上市的品种在据统计 美国上市的品种在19941994年已达年已达200200余种余种 500500多个规格 销售额约占全部制剂的约多个规格 销售额约占全部制剂的约1010 1515 19871987年年缓 控释制剂销售额为缓 控释制剂销售额为11 311 3亿美元 亿美元 19891989年年缓 控释制剂销售额为缓 控释制剂销售额为1616亿美元 亿美元 19921992年年缓 控释制剂销售额达缓 控释制剂销售额达2222亿美元 亿美元 19941994年年缓 控释制剂销售额预计为缓 控释制剂销售额预计为46 546 5亿美元亿美元 l随着辅料工业的不断发展 国内缓 控 释制剂品种也在不断增加 品种的种类 也越来越多 l 90年代以来 药物新剂型与新技术已进 入了一个新的阶段 药物剂型的第一代 丸 丹 散 膏等 药物剂型的第二代 机械化生产的普通制剂 药物剂型的第三代 缓释制剂 控释制剂 药物剂型的第四代 靶向给药系统 药物剂型的第五代 脉冲式给药系统 缓释 控释制剂的概念缓释 控释制剂的概念 l缓控释制剂 sustained release and controlled release preparation l亦称缓控释给药体系 sustained release and controlled release drug delivery system l是近年来发展较快的新型给药系统 l缓控释制剂按给药途径可分为多种 形式 如 l 口服缓控释制剂 l 注射缓控释制剂 l 植入缓控释制剂等 l口服缓 控释制剂又分为 l口服缓释制剂 l口服控释制剂 l 中国药典 2000年版将缓释与控释 制剂的定义做了严格区分 sustained release preparations 系指药物在规定释放介质中 按要求缓慢地 非恒速释放 与相应的普通制剂比较 每24 小时用药次数应从3 4次减少至1 2次的制剂 缓释制剂 controlled release preparations 系指药物在规定释放介质中 按要求缓慢 地恒速或接近恒速释放 与相应的普通制 剂比较 每24小时用药次数应从3 4次减少 至1 2次的制剂 控释制剂 国外 缓释 制剂 对缓 控释制剂名称多不严格区分 亦不统一 常用下列术语表示 sustained release preparations delayed release preparations prolonged action preparations extended release preparations controlled release preparations 控释 制剂 长效 制剂 延释 制剂 迟释制剂 调释 制剂 modified release preparations l 美国药典 24版对缓释与控释制剂定义未 做区分 是将缓释制剂 控释制剂 长效制 剂视同延释制剂 l将迟释制剂并于延释制剂为调释制剂 lextended release preparations l系指通过适当方法延缓药物在体内 释放 吸收 代谢及排泄过程 从 而延长药物作用时间或者减轻其毒 副作用的给药系统 延释制剂 ldelayed release preparations l系指在口腔 胃 小肠或结肠部位 长时间停留 并释放一定量的药物 以达到增加局部治疗作用或增加 特殊部位对药物吸收的制剂 迟释制剂 modified release preparations 系指采用适当方法 控制药物释放速度 使制剂以一定的速率在体内释放药物 该速率与体内药物吸收速率有一定相 关性的制剂 调释制剂 缓释与控释的主要区别缓释与控释的主要区别 缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒 速释药 即一级动力学或Higuchi方程等规 律释放药物 控释制剂是不受时间影响的恒速释药 即按零级动力学规律释释放药物 缓控释制剂的特点缓控释制剂的特点 减少给药次数 提高病人的顺应性 血药浓度平稳 避免 峰谷 现象 有利 于降低药物的毒副作用 尤其是治疗指 数较窄的药物 增加药物治疗的稳定性 可减少用药的总剂量 得到与普通制剂 同样或更优的治疗效果 见图1 普通控 释 缓释 治疗窗 图1 不同制剂释放的药 时曲线 缓 控释制剂的类型缓 控释制剂的类型 骨架型缓 控释制剂 膜控型缓 控释制剂 渗透泵型缓 控释制剂 脉冲式和自调式缓 控释制剂 植入型缓 控释制剂 l亲水凝胶骨架片 l蜡质骨架片 l不溶性骨架片 l骨架型小丸 l迭层扩散骨架片 l环形骨架片等 骨架型缓骨架型缓 控释制剂控释制剂 主要以水溶性纤维素类高分子材料作为 骨架材料制成 常用的有 HPMC HPC CMC Na MC等 亲水凝胶 骨架片 l主要以蜡类 脂肪类为骨架材料制成 l常用的骨架材料有 硬脂酸 十八酸 PEG4000 PEG6000 十八醇 硬脂醇 单硬脂酸甘油酯等 蜡质 骨架片 l主要以不溶性高分子材料作为骨架 材料制成 l常用的骨架材料有 如EC 聚乙烯 聚氯乙烯等无毒塑料等 不溶性 骨架片 l将亲水性聚合物 主药及其他辅料 混合后 选用特殊的环形冲模直接 压片 环形 骨架片 主要以MCC EC等为骨架材料制成 骨架型小丸 包含三个迭层 上 下层为不含主药屏 障层 中间层由主药和疏水性辅料构成 其边缘裸露 见图2 迭层扩散 骨架片 不 同 骨 架 系 统 药 物 扩 散 示 意 图 膜控型缓 控释制剂膜控型缓 控释制剂 微孔膜包衣片 肠溶膜控释片 膜控释小片 膜控释小丸 双凹型带孔包衣片 见图3 此片为圆形 但 片的厚度从外向内逐渐变薄 片的上下表面之间 夹角为 30 片的中央有一圆柱形小孔 孔 径为A 高为H l图3 双凹型带孔包衣片的三维横切示意图 la 溶出核心 b 不渗透层 c 释药孔 d 偏激上下表面夹角的1 2 A 孔径 H 孔高 二 制备缓 控释制剂的二 制备缓 控释制剂的 首选药物及最佳条件首选药物及最佳条件 制备缓 控释制剂制备缓 控释制剂 首选药物首选药物 l抗心律失常药 如乙酰卡尼 安搏律定等 l抗心绞痛药 如单硝酸异山梨酯 硝酸甘油 等 l降压药 如卡托普利 普萘洛尔 洛沙坦等 l抗组胺药 如氯雷他定 美芬铵等 l支气管扩张药 如盐酸氨溴索 l抗哮喘药 如沙丁胺醇 特布他林等 l解热镇痛药 如盐酸曲马多 美沙酮等 l抗精神失常药 如氯氮平 氟哌丁醇等 l抗溃疡药 铁盐 氯化钾等 制备缓 控释制剂制备缓 控释制剂 首选药物首选药物 制备缓 控释制剂的最佳条件制备缓 控释制剂的最佳条件 l半衰期适中的药物 如t1 2 2 8h l一次给药剂量0 5 1 0g的药物 l油水分配系数适中的药物 l溶解度大于1 0g L的药物 l不会引起大的不良反应的药物 l最好在整个消化道都有吸收的药物 不适合制备缓 控释制剂的情况如下不适合制备缓 控释制剂的情况如下 l 1 剂量很大的药物 一般指 1 0g的药物 l 2 t1 2 1h 或t1 2 24h的药物 l 3 不能在小肠下端有效吸收的药物 l 4 药效激烈或剂量要求非常准确的药物 l 5 溶解度小 1 0g L 吸收无规则或吸收差的药物 l 6 有特定吸收部位的药物 l 7 首过效应很大的药物 l 8 抗生素类药物等 口服缓 控释制剂的新观念口服缓 控释制剂的新观念 由于辅料行业的发展 制剂技术的进步 许多 限制条件已被打破 以下情况如 v首过效应大的药物 v半衰期不符合条件的药物 v溶解度小的药物 v具有耐药性的药物等 均可通过技术改造制成合理的缓 控释制剂 v首过作用强的药物一般可通过增加给药剂量或用 速释部分饱和胃肠道或肝脏中的酶以提高生物利 用度 v对于有首过作用药物 设计以一级速率释药或以 Higuchi方程 即时间平方根 释药的缓释制剂可 能对减少肝脏破坏更为有利 v首过作用强的药物如普萘洛尔 拉贝洛尔 心律 平 维拉帕米等已被研制成缓释及控释制剂 v半衰期很短的药物 一般选择制成缓释颗粒剂 例 如曲尼司特 布洛芬 茶碱 水杨酸钠等药物 v半衰期长的药物如卡马西平 t1 2 36h 非洛地 平 t1 2 22h 等均有缓释制剂 其主要目的是减 轻副作用 但是否产生蓄积作用则未见报道 l溶解度很小的药物 选择水溶性辅料 如 PEG6000等 作载体材料制备固体分散体后 再 制成缓 控释制剂 l如尼莫地平缓释片等 v按传统的观点 认为抗生素类药物的缓释容易导致 细菌耐药性 不主张制备成缓释制剂 v但目前国内已批准了庆大霉素缓释片用于治疗因幽 门杆菌引起的胃炎 国内外均有研制头孢类抗生素 缓释制剂的专利或报道 个别品种已经上市 但对 产生耐药性的问题尚未见讨论 v抗生素类药物 由于其抗菌效果依赖于峰浓度 故宜制成脉冲式给药系统 三 缓释及控释制剂技术的发展三 缓释及控释制剂技术的发展 定速释放技术 定位释放技术 定时释放技术 v恒速释放 是指制剂以一定的速度 零级速率 在 体内释放药物可大大减少血药浓度波动情况 增加 病人服药的顺应性 v定位释放 可增加局部治疗作用或增加特定吸收部 位对药物的吸收 v定时释放 可根据生物时间节律特点释放需要量药 物 使药物发挥最佳治疗效果 四 常用辅料四 常用辅料 l辅料是调节药物释放速率的重要物质 l缓释和控释制剂中主要起缓控释作用的辅料多为 高分子化合物 除赋形剂 附加剂外 主要有 l阻滞剂 骨架材料 包衣材料 增稠剂等 阻滞剂阻滞剂 retardantretardant v是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料 常用 的有 动物脂肪 蜂蜡 巴西棕榈蜡 氢化植 物油 硬脂醇 即十八醇 单硬脂酸甘油酯 等 l肠溶包衣阻滞材料有 CAP Eudragit L R HPMCP HPMCAS 羟丙甲纤维素琥珀 酸酯 等 骨架材料骨架材料 skeletal materialskeletal material v蜡类骨架材料 即疏水性强的脂肪类或蜡类 如动 物脂肪 蜂蜡 巴西棕榈蜡 氢化植物油 硬脂醇 单硬脂酸甘油酯等 v亲水凝胶骨架材料 常用的有MC CMC Na HPMC PVP 卡波普 海藻酸盐 脱乙酰壳聚糖 壳聚糖 等 v不溶性骨架材料 常用的有EC 聚甲基丙烯酸酯 无毒聚氯乙烯 聚乙烯 乙烯 醋酸乙烯共聚物 硅 橡胶等 包衣材料包衣材料 coating materialcoating material l胃溶型 HPMC 2 3 水溶液或30 70 乙 醇溶液 HPC 2 水溶液 丙烯酸树脂 号 PVP水溶液或乙醇溶液 l肠溶型 CAP 醋酸纤维素酞酸酯 HPMCP 羟丙甲基纤维素酞酸酯 HPMCAS 羟丙甲基 纤维素琥珀酸酯 丙烯酸树脂Eudragit L R型 相当于国产肠溶 号丙烯酸树脂 等 l不溶型 EC CA等 lCAP包衣35 m厚时 可抵抗胃酸6小时 但高 温储存可降低包衣性质 使在肠液溶解缓慢 lCAS包衣35 m厚时 可抵抗胃酸3 5小时 但在 肠液中溶解比CAP快 l虫胶是天然的高分子材料 包衣厚度为 30 35 m时 在胃酸中至少可保持6 5小时不溶 而在十二指肠中只需14 18min即可溶解 增稠剂增稠剂 thickening materialthickening material l是一类水溶性高分子材料 溶于水后 其溶液 黏度随浓度增大而增大 主要用于延长口服液 制剂的疗效 l常用的有明胶 PVP CMC PVA 右旋糖 苷等 2 2 缓释 控释制剂释药原理和方法缓释 控释制剂释药原理和方法 l缓释 控释制剂的释药原理有 溶出原理 扩散原理 溶蚀与扩散相结合的原理 渗透压原理 离子交换作用 一 溶出原理一 溶出原理 l药药物的溶出可用Noyse whitney方程表示 l其中 dC dt 溶出速度 S 固体的表面积积 D 药药 物的扩扩散系数 V 溶出介质质的体积积 h 扩扩散层层 厚度 CS 药药物溶解度即药药物饱饱和溶液的浓浓度 C t时间药时间药 物浓浓度 l简化式为 l以Noyse whitney方程为原理 制备缓 控释制 剂的方法有三种 将药物制成溶 解度小的盐类 或酯类 与高分子化 合物生成难 溶性盐类 控制颗 粒大小 将药物制成溶解度小的盐类或酯类将药物制成溶解度小的盐类或酯类 例如 抗菌药红霉素 普通红霉素制剂 4次 天 0 2 0 5g 次 红霉素乳糖酸盐注射液 2次 天 0 1 0 2g 次 青霉素钾盐 普鲁卡因 青霉素普鲁卡因盐 作用时间由5h延长到12h 青霉素钾盐 二苄基乙二胺 青霉素二苄基乙二胺盐 作用时间由5小时延长到4周 与高分子化合物生成难溶性盐类与高分子化合物生成难溶性盐类 l胰岛素 鱼精蛋白 锌 形成的复盐等等 均可延效 l鱼精蛋白锌胰岛素 胰岛素半衰期只有 9min 药效从6h延长到18 24h 控释颗粒大小控释颗粒大小 l例如 超慢性胰岛素锌晶粒大约10 m 在体内 作用时间为30h l半慢性胰岛素锌晶粒不超过2 m 在体内作用时 间为12 14h l再如 口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水 杨酸的量为203 4mg l而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林8h后排泄 到尿中水杨酸的量仅为149 9mg 二 扩散原理二 扩散原理 l主要理论依据是Ficks第一扩散定律 l其中 dM dt 释放速度 A 表面积 D 扩散 系数 K 药物在膜与囊心之间的分配系数 L 包衣层厚度 C 膜内外药物浓度之差 l以扩散作用为主 释放药物有三 个过程 1 通过水 不溶性膜 扩散 3 通过聚 合物骨架 扩散 2 通过含水性孔道 的膜扩散 通过水不溶性膜扩散通过水不溶性膜扩散 l如以CAP EC等为膜材料包衣的片剂或小丸装的 胶囊剂 或微囊制成的片剂 胶囊剂等 其释药 速率可用Fick s 定律为基础导出的下式表达 式中 J 释放速率 即单位时间内的释放量 Cm 药物在 膜内溶解度 C 膜外介质中药物浓度 膜厚度 Pm 膜 的穿透系数 通过含水性孔道的膜扩散通过含水性孔道的膜扩散 l在CAP或CA EC中 加入一定量的MC PEG PVP等水溶性高分子材料组成的膜材料 在与体液 接触时 水溶性部分溶于水 在膜上形成无数的孔 道 溶解的药物可以通过这些水性孔道扩散 其释 药速率方程仍可用Fick s定律为基础导出的下式表 达 通过聚合物骨架扩散通过聚合物骨架扩散 l骨架型缓释 控释制剂的释药规律可用Higuchi方 程表示 l式中 q 单位面积时间t的累积释放量 D 药物在介质中 的扩散系数 骨架的空隙率 Cf 药物在骨架中的药量 C 药物在介质中的药量 骨架空隙的弯曲率 l如果要达到缓释或控释作用 必须从处方和 工艺方面减小D Cf或增大 以降低在t时间 内单位面积的积累释放量q 如果其他参数都 是常数 则释放量与时间的平方根成正比 Higuchi方程可简化为 l q 单位面积时间t的累积释放量 k0 为常数 利用扩散原理 利用扩散原理 制备缓 控释制剂的方法制备缓 控释制剂的方法 v包衣 v制成微囊 v制成不溶性骨架片 v增加粘度以降低扩散速率 v制成乳剂 v制成植入剂 是古老的制剂工艺 在丸是古老的制剂工艺 在丸 片剂中占有重要地位 片剂中占有重要地位 在长效口服制剂中尤其突在长效口服制剂中尤其突 出 包衣既可用于完整的出 包衣既可用于完整的 制剂 也可以用于颗粒 制剂 也可以用于颗粒 包衣 l 不同包衣小丸血药浓度 时间曲线示意图 l微囊的释药原理 l微囊的囊膜是半透膜 在胃肠道中 水份可进 入囊内 溶解囊内药物 形成饱和溶液 然而扩 散于囊外的消化液中而 被机体吸收 释药速度 由囊膜的厚度 孔径及 弯曲程度所决定 制成微囊 囊心物 囊材 微囊微囊 适合的药物 水溶性药物 制备工艺 将药物与塑料混合 将药物与塑料 混合后 用有机溶媒制软材 制颗粒 将药物溶 于塑料的溶液中 溶媒蒸发即成为药物在塑料的固 体溶液 制粒后压片 骨架材料 乙基纤维素 聚氯乙烯 聚乙烯 聚乙烯 乙酸脂 硅橡胶等不溶性的无毒塑料 制成不溶性骨架片 释药情况与生理状态 如胃肠蠕 动 pH差异 消化液中的电解质及 酶的含量等 关系较小 故释药比 较稳定 个体差异较小 在骨架片中存在着孔径极细的 错综复杂的孔道 药物粒子通过孔 道向体液中扩散 通过胃肠道将所含的药物释出 而片剂骨架无变化地随粪便排出 不 溶 性 骨 架 片 的 释 药 特 点 影响 释药 速度 的 主要 因素 骨架的 孔率 药物 溶解度 孔的 弯曲 程度 孔径 大小 l主要用于注射剂或其他液体制剂 理论依据是 Ficks第一扩散定律 D为扩散系数 R为气体常数 T为绝对温度 N为阿佛加德罗常数 f为摩擦系数 为介质的粘度 增加粘度增加粘度 降低扩散速率降低扩散速率 例如 3 CMC 羧甲基纤维素 用于普鲁卡因注射 液 使止痛时间延长至24小时 PVA 1 4 用于毛果芸香碱 2 滴眼剂 中 作用由28min延长至50min等 l对水溶性药物 可 将其溶液制成水 油 W O 型乳剂 在体内水相中的 药物向油相扩散 再由油相分配到体 液 因此有长效作 用 l不溶性药物熔融后倒入模 型中或用重压法制成小柱 形 一般不加任何辅料 用外科手术埋藏于皮下 吸收十分缓慢 药效可长 达数月之久或1 2年 如睾 丸素 乙酸去氧皮质激素 孕激素等均制成了植入 剂 制成乳剂制成乳剂 制成植入剂制成植入剂 三 溶蚀与扩散 溶出结合三 溶蚀与扩散 溶出结合 某些骨架型制剂 如生物溶蚀型骨架系统 亲水凝 胶骨架系统 不仅药物可从骨架中扩散出来 而且 骨架本身也处于溶蚀的过程 当聚合物溶解时 药 物扩散的路径长度改变 这一复杂性则形成移动界 面扩散系统 优点 材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架 缺点 由于影响因素多 其释药动力学较难控制 四 渗透压原理四 渗透压原理 l l 1 1 口服渗透泵片的构造口服渗透泵片的构造 l l 2 2 渗透泵型的组成渗透泵型的组成 l l 3 3 渗透泵型控释给药系统渗透泵型控释给药系统释药原理释药原理 l l 4 4 渗透泵控释给药系统的释药特点渗透泵控释给药系统的释药特点 l l 5 5 制备渗透泵控释给药系统的关键制备渗透泵控释给药系统的关键 l l 6 6 双室渗透泵控释给药系统双室渗透泵控释给药系统 1 1 口服渗透泵片的构造口服渗透泵片的构造 片芯 由水溶性药物 水溶性聚合物 包括渗透活性物质 或其他辅料组成 半透膜壳 由水不溶性高分子材料组成 具有半透膜特性 释药小孔 用激光开或其他方法开 见下图 半透膜 释药孔 片芯 包括药物和渗透剂 Oros的结构示意图 单室 2 2 渗透泵型控释给药系统的组成渗透泵型控释给药系统的组成 药物储库 是储存药物的部分 控速部分 即半透膜 由聚烯烃 聚酯 纤维 素酯 Eudragit等构成 能源 即能产生渗透压的渗透剂 如低分子糖 类 无机盐或有渗透活性的药物 传递孔道 激光打孔或在半透膜中加入水溶性 致孔剂溶解后形成微孔 3 3 渗透泵型控释给药系统释药原理渗透泵型控释给药系统释药原理 当片剂与水接触时 水即通过半透膜进入片芯 使药物溶解成为饱和溶液 渗透压约 4053 5066Kpa 体液渗透压760Kpa 以膜内 外的渗透压为动力 渗透压之差 药物的饱和 溶液由释药小孔持续流出 其量与渗透进来的水 量相等 直到片心内的药物溶解殆尽为止 4 4 渗透泵片释药速率特点渗透泵片释药速率特点 v当片心中药物未完全溶解时 释药速率按零级 速度恒速释放 v当片芯中药物浓度低于饱和溶液时 释药速率 按抛物线下降 v从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水量相等 v释药速率不受为肠道pH 胃肠蠕动的影响 5 5 制备渗透泵片关键制备渗透泵片关键 v半透膜的厚度 孔径和孔率 v片心的处方组成 v释药小孔的直径大小 双室型渗透泵控释制剂双室型渗透泵控释制剂 v构造 在由刚性半透膜所构成的限室内由一层不透 性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室 一室 为药室 另一室为渗透室 见图 v片芯为难溶性药物时 可采用双层或双室渗透泵片 v特点 渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗 透压 迫使隔膜产生形变或移动 从而挤压药室 使药物从释药孔释出 由于在释药过程中 药室的 体积将发生变化 其释药速率有其独特的规律 l双室渗透泵控释制剂释药原理 l利用下层或下室中聚合物作推动剂 它 溶胀并溶解时产生的溶胀压和渗透压 使上层药物混悬液在压力作用下而挤出 五 离子交换作用五 离子交换作用 l通过树脂进行离子交换 树脂 由水不溶性交联聚合物组成 聚合物链的重复 单元上含有成盐基团 药物可结合在树脂上 机理 当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时 通过交换将药物游离释放出来 树脂 药物 X 树脂 X 药物 树脂 药物 Y 树脂 X 药物 式中 X Y 为消化道中的离子 交换后 游离的药 物从树脂中扩散出来 影响因素 扩散面积 扩散路径长度 树脂的刚性 树脂制备过程中交联剂 用量的函数 注意事项 只有解离型的药物才适用于制成药树脂 离子交换树脂的交换容量甚少 剂量大 的药物不适于制成药树脂 第三节第三节 缓释 控释制剂的设计缓释 控释制剂的设计 The design of sustained release and controlled release preparations 主要内容主要内容 1 影响口服缓 控释制剂设计的因素 2 缓 控释制剂设计的内容 3 释放度及体内外相关性 一 影响口服缓 控释制剂设计的因素一 影响口服缓 控释制剂设计的因素 l l 药物的解离度和水溶性 l 药物的分配系数 l 药物理化性质 药物的稳定性 l 药物的剂量 影响设计的因素 l 药物的生物半衰期 l 动力学性质 药物的吸收特性 l 药物的代谢 l 昼夜节律 l 药物的运行状态 一 影响口服缓 控释制剂设计的因素一 影响口服缓 控释制剂设计的因素 l 药物剂量 l 药理学性质 l 治疗指数 l 昼夜节律 l生理因素 药物的运行状态 l 食物的影响 1 1 药物的解离度和水溶性 药物的解离度和水溶性 解离度为药物本身的酸碱性 非解离 型药物容易通过脂质生物膜 有利于药 物的吸收 例如 市场销售的红霉素 均为肠溶 衣片 目的是防止在胃酸作用下被破坏 红霉素 Pka 8 6 呈弱碱性药物 l在胃液中 形成盐 解离度大 故 难以通过生物膜 不利于吸收 l在肠液中 以分子状态存在 解离 度小 因此是吸收有利的环境 l直观地看 似乎非解离型药物易透 过生物膜 吸收好 但其水溶性低 而由扩散机制控制的给药系统 其药物的释放可能取决于药物在水 性介质中的溶解度 l例如 文献报道阿斯匹林片在小肠中吸收比在 胃液中吸收的好 l因为药物是以固体形式服用 意味着药物在被 吸收之前 要经历释放 溶解过程 在释放过 程中 其溶解度可能发生几个数量级的变化 阿斯匹林在胃中溶解小 在小肠偏碱性环境中 溶解度很大 2 2 分配系数 分配系数 l油水分配系数是指药物在油 水中溶解度的比值 v油水分配系数高的药物 脂溶性大 水溶性小 易通过生物膜 此类药物能局限于细胞的脂质膜 中 通常能在肌体内滞留较长时间 v油水分配系数很低的药物 透过生物膜较困难 从而造成生物利用度低 因此 聚合物膜的选择 很大程度上取决于药物的分配特性 3 3 药物的稳定性 药物的稳定性 口服给药的药物 在到达体循环的过程中 要同时 经受酸 碱的水解和酶的降解作用 因此要保证药 物的稳定性 必须采取一定的制剂手段 如 v对酸不稳定的药物 可包肠衣膜 如红霉素制成肠 溶包衣片 v在小肠中不稳定的药物 不易制成缓 控释制剂 其生物利用度降低 因为小肠也是药物吸收的最佳 场所 4 4 剂量大小 剂量大小 缓 控释制剂的剂量应在0 5 1 0g 如果超 限 为了方便服用 可压成异型片 但其大 小不能无限增大 否则服用不便 另外 可采用二次服多片的方法 降低每 片的含量 或制成缓释颗粒剂应用 还可以选择其他剂型如颗粒剂 微丸剂等 5 5 生物半衰期 生物半衰期 biological half timebiological half time l一般而言 半衰期短的药物 t1 2 1h 或半 衰期很长的药物 t1 2 24h 不适于制备缓 控释制剂 l半衰期 t1 2 为2 8h的药物最适合制备缓 控释制剂 6 6 吸收 吸收 absorpationabsorpation v吸收速度常数低的药物 不适合制成缓释制剂 v在小肠局部有吸收的药物 不适合制成缓释制剂 v通过主动转运吸收的药物 不适合制成缓释制剂 v吸收差的药物 不适合制成缓释制剂 7 7 代谢 代谢 mentabolismmentabolism l在吸收前有代谢作用的药物 即具有首过作用的药 物 生物利用度低 l缓释制剂的生物利用度F缓 F普 因为体内的酶有 饱和性 缓慢释药 被酶破坏的量多 l例如 肠壁存在的多巴脱羧酶浓度高 l左旋多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 8 8 昼夜节律昼夜节律 l治疗有 明显昼夜节律 疾病的药物不易制成 缓控释制剂 l如 哮喘病人晚间病情较重 l胃酸分泌量一昼夜中通常以夜间 20 22h 最大 l心绞痛病人凌晨2 3点发病率较高等 9 9 药物的运行状态药物的运行状态 l口服的药物 或同食物一起 经过消化道 其滞留 时间取决于胃肠道的生理状态 v在消化期内给药 药物可以在胃内停留3h或更长时 间 具体时间与食物的质量有关 v在消化间歇期给药 药物则可能迅速送入小肠 v小于2 5mm的微粒 包括小丸 小粒 小片 微囊 微球 纳米囊 纳米粒等 口服后不受食物的 影响 在设计口服缓 控释制剂时必须考虑 二 缓释 控释制剂的设计二 缓释 控释制剂的设计 药物 的 选择 设计要求 剂量 计算 从疾病类型 要物自身 的性质考虑 该书中已 讲过 生物利用度 波动度 t1 2 设计要求设计要求 l生物利用度 bioavialability 缓 控释制剂 的相对生物利用度一般应在普通制剂的80 120 范围内 l若药物的吸收部位主要在小肠 宜设计12h给药 一次的缓 控释制剂 l若药物除小肠外 在大肠也有一定吸收 则可考 虑设计24h给药一次的缓 控释制剂 设计要求设计要求 波动度 稳态时峰浓度与谷浓度之比 缓释制剂 普通制剂 一般t1 2短 治疗指数窄的药物 可设计12h服药一次的缓 控释制剂 一般t1 2长 治疗指数宽的药物 可设计24h给药一次的缓 控释制剂 缓 控释制剂的剂量设计缓 控释制剂的剂量设计 一般是根据普通制剂的用法和用量 确定缓 控 释制剂的用药剂量 经验方法 普通制剂每天用药两次 每次 20mg 改为缓 控释制剂一天用药一次 剂量为40mg 通过动力学方法计算 缓 控释制剂按其释药行为可分为以下几类 1 仅含缓释或控释部分 不含速释部分 2 既含缓释部分 又含速释部分 l例题 某普通制剂每次给药剂量为15mg 日服 4次临床疗效很好 现拟设计日服2次的缓释制 剂 求缓释制剂的总剂量和速释部分 缓释部 分的剂量各为多少 已知 ka 2 0h 1 V 10L ke 0 346h 1 F 1 l结果 缓释制剂的总剂量为 32 4mg 速释部分的剂量为 12 4mg 缓释部分的剂量为 30mg l控释制剂速 缓部分同时释药 l血药浓度 时间曲线示意图 l控释制剂速 缓部分间隔释药 l血药浓度 时间曲线示意图 三 缓控释制剂的质量评价三 缓控释制剂的质量评价 l1 体外释放度测定的仪器设备 l2 释放试验的介质 l3 取样点的设计与释放标准 l4 药物释放曲线的拟合 l5 体内外相关性 1 1 体外释放度测定的仪器设备体外释放度测定的仪器设备 2005年版药典二部规定缓 控释制剂体外释放度试验可 用溶出度测定第一法与第二法的装置 此外还有转瓶法 流 室法等 v溶出度测定第一法装置即转蓝法 转速100r min v溶出度测定第二法装置即浆法 转速50r min 25r min 混 悬剂 v转瓶法 the rotating bottle method 适于小丸剂 v流室法 flow through cell dissolution method 特别适于 溶解度小的药物 2 2 释放试验的介质 释放试验的介质 l常用的介质有 人工胃液 l人工肠液 0 1mol L HCl pH6 8PBS l和pH4 8 PBS 吐温 80 异丙 醇 十二烷基磺酸钠 0 5 以下 乙醇 10 最好不用醇类的溶出介质 如果必须使用 应提供体内外相关性数据 释放介质的用量 v应能使药物溶出保持较好的漏槽状态 v一般要求不少于形成药物饱和溶液的量的3倍 并脱气 v药典规定常用量 小杯100 250ml 常用200ml 大杯500 1000ml 常用900ml 3 3 取样点的设计与释放标准取样点的设计与释放标准 缓 控释制剂的释放度至少测三个取样点 v第一个取样点 通常是0 5 2h 控制释放量在 30 以下 主要考察制剂有无突释现象 效应 v第二个取样点 4 6h 释放量控制在约50 左右 v第三个取样点 7 10h 释放量控制在75 以上 主要考察制剂是否释药完全 注明 释放试验最好作三维图即时间 pH与释放量 见下图 l缓释片的时间 pH和释放量三维图 4 4 药物释放曲线的拟合 药物释放曲线的拟合 零级 动力学一级 动力 学 Higuchi 方程 Weibull 分布函数 5 5 体内外相关性体内外相关性 体内外相关的目的 建立一个可以说明生物利用度的质量标准 建立制剂批量生产时的质控指标 体内外相关的程度可分为三级 一级相关 二级相关 三级相关 系指体内血药浓度与时间曲线上的每 一点均与体外各时间溶出量相关 故 又称点对点相关 一级相关 l应用统计矩原理建立体外释放的平 均时间与体内平均滞留时间之间的 关系 二级相关 l系指体内血药浓度与时间曲线下面积或 峰浓度或峰时间等单个参数与体外平均 溶出时间的相关性 即一个释放时间点 如t50 t90 与一个药物动力学参数 如AUC Cmax tmax 之间的单点相关 只说明部分相关 三级相关 体内外相关性的结果体内外相关性的结果 对于取得一级相关的制剂 其溶出条件及溶出结果可 用作该制剂体内生物利用度的替代指标 但其前提条 件是 在该溶出条件下具有不同溶出速率的该药物制 剂的体内吸收特征也应符合同一相关性 对于取得二级相关或三级相关的制剂 应确定制剂处 方和生产中的关键因素 如控释聚合物的用量及压片 压力等 并确定在生产中这些变量可能引起的溶出度 变化的上限和下限 并用上 下限溶出行为的制剂进 行生物利用度试验 如果这两种制剂具有可接受的相 近生物利用度 则可认为所定溶出标准及相关性可靠 谢谢 谢谢 各各 位位
展开阅读全文
  麦档网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
0条评论

还可以输入200字符

暂无评论,赶快抢占沙发吧。

关于本文
本文标题:口服缓释及控释制剂发展动态
链接地址:https://www.maidoc.com/p-16697514.html

当前资源信息

g****p

编号: 20181015154133377187

类型: 共享资源

格式: PPT

大小: 1.79MB

上传时间: 2020-05-24

关于我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - 网站客服 - 联系我们

[email protected] 2018-2020 maidoc.com版权所有  文库上传用户QQ群:3303921 

麦档网为“文档C2C模式”,即用户上传的文档所得金币直接给(下载)用户,本站只是中间服务平台,本站所有文档下载所得的金币归上传人(含作者)所有。
备案号:蜀ICP备17040478号-3  
川公网安备:51019002001290号 

本站提供办公文档学习资料考试资料文档下载


收起
展开