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培美曲塞非鳞非小细胞肺癌

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培美曲塞非鳞非小 细胞 肺癌
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培美曲塞 非鳞非小细胞肺 癌的全线选择 l一线用药 l二线用药 l维持治疗 l术后辅助治疗 l联合治疗 l同步化放疗 l贝伐单抗 lEGFR TKI 培美曲塞 非鳞非小细胞肺癌 培美曲塞的作用机制 N 4 2 2 氨基 3 4二羟基 4 氧基 7H 吡咯 2 3 d 吡啶 5 yl 乙基 苯氧基 L 谷氨酸 培美曲塞 一种新的 多靶位叶酸拮抗剂 通过破坏细胞内叶酸依赖 性的正常代谢过程 抑制细胞复制 从而抑制肿瘤的生长 培美曲塞的的 化学结构式化学结构式 分子量 516 41 培美曲塞的作用机制 同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶 1 胸核苷酸合成酶 TS 2 二氢叶酸还原酶 DHFR 3 甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶 GARFT 赛珍与其他抗叶酸药物比较 三靶点协同抑制作用 JMDB 培美曲塞NSCLC一线 2008年4月欧盟批准 培美曲塞联合顺铂方案用于一线治疗NSCLC 2009年NCCN指南明确了 培美曲塞联合顺铂方案用于一线治疗NSCLC JMEI 培美曲塞NSCLC二线 NSCLC NSCLC 二线化疗疗效比较二线化疗疗效比较 研究治疗 有效率疾病稳定率中位生存时间 TAX 317多西紫杉醇 75 mg m25 5 47 3 7 2 多西紫杉醇多西紫杉醇 100 mg m 100 mg m 2 2 6 3 6 3 37 5 37 5 4 74 7 TAX 320多西紫杉醇 75 mg m28 0 36 0 5 7 多西紫杉醇多西紫杉醇 100 mg m 100 mg m 2 2 12 0 12 0 33 0 33 0 5 55 5 JMEIJMEI多西紫杉醇 75 mg m28 8 46 4 7 9 培美曲塞培美曲塞 500mg m500mg m 2 2 9 1 9 1 45 8 45 8 8 38 3 0 2 4 6 8 10 中位生存期 月 多西紫杉醇 75 mg m2 多西紫杉醇 75 mg m2 多西紫杉醇 75 m q 21d 多西紫杉醇 75 mg m2 多西紫杉醇 75 m q 21d 多西紫杉醇 33 3m w 多西紫杉醇 36m w 长春瑞滨 异环磷酰胺 培美曲塞 500 mg m2 q 21d Tax 317 N 104 Tax 320 N 248 Gridelli N 220 Camps N 254 JMEI N 571 NSCLC NSCLC 二线化疗生存期比较二线化疗生存期比较 BSC 最佳支持治疗 BSC JMEN 培美曲塞NSCLC维持治疗 TREAT 培美曲塞NSCLC辅助化疗 辅助化疗的安全性 Kreuter M et al 2011 ASCO Abstract 7002 研究n分期化疗方案 3 4级中性粒细胞减 少 治疗相关性死 亡 ALPI1088I II IIIAMVP28 0 5 IALT1867I II IIICBC18 G4 0 8 BLT381I II IIIACBC40 3 JBR 10482IB IICV73 0 8 CALGB344IBCbP35 0 ANITA840IB II IIIACV85 2 MVP 顺铂 丝裂霉素 长春地辛 CBC 顺铂为基础的化疗 CV 顺铂 长春 瑞滨 CbP 卡铂 紫杉醇 TREAT研究 提高辅助化疗可行性 主要终点 临床可行性 没有因癌症 毒性 并发症的死亡事件 没有因患者不接受而导致的提前退组 没有剂量限制性毒性 中性粒细胞减少 4级 7天 中性粒细胞减少 3 4级 伴发热 感染 血小板减少 4级 7天 血小板减少 任何级别 伴出血 非血液学毒性 3 4级 与化疗相关 次要终点 给药剂量 安全性 TTTF RFS OS DMFS LRFS 复发部位 R0 长春瑞滨 25mg m2 d1 8 15 22 顺铂 50mg m2 d1 8 q d 29 4 培美曲塞 500mg m2 d1 顺铂 70mg m2 d1 8 q d 22 4 16个中心 132例患者 IB IIA IIB T3N1M0期 Kreuter M et al 2011 ASCO Abstract 7002 TTTF 至治疗失败事件 OS 总生存 RFS 无复发生存 DMFS 无远处转移生存 LRFS 无局部复发生存 主要终点 培美曲塞 顺铂方案更可行 培美曲塞 顺铂 n 67 长春瑞滨 顺铂 n 65 P值 可行性率 95 575 40 0010 死亡 1 53 1 退出知情同意 06 2 剂量限制性毒性 3 015 4 剂量限制性毒性原因 事件 n 2 n 10 4级中性粒细胞减少 7天04 4级血小板减少 7天00 3 4级发热性中性粒细胞减少15 伴出血的血小板减少00 3 4级非血液学毒性21 若试验组可行性率 Feasibility Rate 1 出组 DLT率 65 认为不可行 若试验组可行率 80 认为试验组成功可能性大 Kreuter M et al 2011 ASCO Abstract 7002 培美曲塞 顺铂方案给药剂量 更有保证 培美曲塞 顺铂 n 67 长春瑞滨 顺铂 n 65 计划累积剂量 P P mg m2 培美曲塞 2000 顺铂 300 长春瑞滨 400 顺铂 400 治疗间期 持续 周 P P3 124 16 接受治疗的患者 P P74 620 0 实际给药剂量 培美曲塞 90 顺铂 90 长春瑞滨 64 顺铂 66 平均剂量 mg m2 范围 培美曲塞 1810 500 2000 顺铂 271 75 300 长春瑞滨 256 25 400 顺铂 263 50 400 平均剂量强度 mg m2 周 范围 培美曲塞 151 42 167 顺铂 23 6 25 长春瑞滨 16 2 25 顺铂 16 3 25 PP 按研究方案 P 0 0001 Kreuter M et al 2011 ASCO Abstract 7002 培美曲塞 顺铂方案毒性更低 安全性更好 毒性 培美曲塞 顺铂 n 67 长春瑞滨 顺铂 n 65 平均数 不良事件 严重不良事件 6 8 0 36 9 0 2 3 4级血液学毒性 10 573 5 3 4级非血液学毒性 3331 血液学毒性 3 4级3 4级 贫血01 5 血小板减少00 中性粒细胞减少969 发热性中性粒细胞减少1 53 P 0 0001 P 0 7988 Kreuter M et al 2011 ASCO Abstract 7002 研究结论 培美曲塞联合顺铂方案安全可行 毒性少于长春瑞滨联合顺铂方案 给药情况优于长春瑞滨联合顺铂方案 剂量强度高 mg m2 周 长春瑞滨联合顺铂方案的给药失败的原因绝大多数是由于长春瑞 滨 第15 22天给药 疗效 期待长期随访结果 Kreuter M et al 2011 ASCO Abstract 7002 培美曲塞 培美曲塞 辅助治疗NSCLC的其他进行中的研究 研究ID计划入组患者特征研究设计主要终点 NCT0086 3512 1620例 TIA TIB TIIA或TIIB AJCC7 0 PS 0 1 NSCLC 完全切除术后 组1 培美曲塞 顺铂 多西他赛 顺铂 吉西他滨 顺铂 长春瑞滨 顺铂 组2 观察 OS 收集组织做基 因表达研究 NCT0092 3637 75例 IB 4cm 期 IIIA期 PS 0 1 非鳞癌 完全切除术后 第1周期 培美曲塞 第2 4周期 培美曲塞 奥沙利铂 IB期 3周期 II IIIA期 4周期 CFR NCT0032 4805 1500例 IB 4cm II或IIIA期 NSCLC 术后2个月内 组1 培美曲塞 顺铂 多西他赛 顺铂 吉西他滨 顺铂 长春瑞滨 顺铂 组2 上述方案联合贝伐单抗 CFR 临床 可行性率 NCT0077 5385 165例 II IIIA 期 非 N2 NSCLC 术后2个月内 顺铂75 mg m D1 培美曲塞 500 mg m D1 D1 D21 4 个周期 厄洛替尼 150mg 天 1 年 CFR 临床 可行性率 www ClinicalTrials gov NCCN关于NSCLC辅助化疗的推荐 NCCN 2012 V3 培美曲塞NSCLC联合治疗 l同步化放疗 l贝伐单抗 lEGFR TKI 1 联合化放疗 l 研究共纳入598例不可切除的III期局部晚期非小细胞 肺癌 l 试验组 静滴维生素 Pem 500 mg m2 Cis 75 mg m2 同步TRT 66 0 Gy 3个周期 每周期21天 q21d 再 Pem强化4个周期 q21d l 对照组 静滴依托泊甙 Eto 50 mg m2 Cis 50 mg m2 同步TRT 66 0 Gy 2个周期 q28d 再Cis 依托泊甙 Cis 长春瑞滨 卡铂 紫杉醇强化2个周期 l 主要研究终点为总生存 OS 次要终点为无进展 生存期 PFS 客观反应率 ORR 及安全性 1 联合化放疗 l 试验组 对照组 中位OS 26 8个月 25 0个月 中位 PFS 11 4个月 9 8个月 ORR 35 9 33 0 疾病 控制率80 7 70 7 3 4级毒性反应发生率 64 0 76 8 3 4级中性粒细胞减少发生率 24 4 44 5 3 4级肺炎发生率1 8 2 6 3 4级 食管炎发生率15 5 20 6 l 研究结果显示 与EP方案相比 PC方案并未改善不 可切除的III期局部晚期非小细胞肺癌患者OS 但安 全性较好 2 AVAPERL 顺铂 培美曲塞 贝伐珠单抗一线 治疗后贝伐珠单抗 培美曲塞维持治疗晚期非鳞 NSCLC的随机III期研究的OS AVAPERL 顺铂 培美曲塞 贝伐珠单抗一线治疗后贝伐珠单抗 培美曲塞维持治 疗晚期非鳞NSCLC的随机III期研究的OS Rittmeyer A et al 2013 ASCO Abstract 8014 独立评估 分层因素 性别 吸烟状态 随机时的疗效 既往未治疗的 IIIB IV期 非鳞癌NSCLC A组 贝伐珠单抗 n 125 B组 贝伐珠单抗 培美曲塞 n 128 贝伐珠单抗b 培美曲塞b 顺铂b 根据RECIST c 标准的 CR PR SD 一线诱导4个周期 q3w n 376 R PD 持续维持治疗 q3w 直至PD 随访 71 9 CR 完全缓解 PD 疾病进展 PR 部分缓解 q3w 每3周 RECIST 实体瘤疗效评价标准 SD 标准差 a随机 开放 III期研究 b贝伐珠单抗剂量 7 5 mg kg 培美曲塞剂量 500 mg m2 顺铂剂量 75 mg m2 cRECIST 相关终点的评价自诱导前阶段起 独立评估 中位随访14 8个月 PBBHR95 CIP 中位PFS 月 自诱导阶段起10 26 60 58 0 45 0 76 0 0001 自随机起7 43 70 57 0 44 0 75 0 0001 中位OS 月 自诱导阶段起19 815 90 88 0 64 1 22 0 32 自随机起17 113 20 87 0 63 1 21 0 29 不同年龄 PS 吸烟状态和诱导治疗疗效亚组中 两组的PFS与OS改善均相似 在本次更新分析中 没有出现新的安全性事件 结论 对于诱导治疗后疾病控制的未经选择的非鳞癌NSCLC患者 持续培美曲塞 贝伐珠单抗维持治疗较贝伐珠单抗单药改善4个月的OS Rittmeyer A et al 2013 ASCO Abstract 8014 AVAPERL 顺铂 培美曲塞 贝伐珠单抗一线治疗后贝伐珠单抗 培美曲塞维持治 疗晚期非鳞NSCLC的随机III期研究的OS AVAPERL 自随机起的PFS Bev维持 中位PFS 3 7个月 Bev Pem维持 中位PFS 7 4个月 HR 95 CI 0 57 0 44 0 75 P 0 0001 时间 月 PFS 06121824 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Rittmeyer A et al 2013 ASCO Abstract 8014 AVAPERL 自诱导治疗起的PFS Rittmeyer A et al 2013 ASCO Abstract 8014 Bev维持 中位PFS 6 6个月 Bev Pem维持 中位PFS 10 2个月 HR 95 CI 0 58 0 45 0 76 P 18 3 晚期 复发 转移 3B IV 期肺腺癌 4 19缺失或L858R外显子点突变 排除标准 1 有症状或未经治疗的脑转移患者 2 接受过系统性治疗 3 怀孕或泌乳期妇女 4 免疫缺陷 5 可能影响结果的其他疾病 N 121 培美曲塞 卡铂铂 吉非替尼 n 40 培美曲塞 500 mg m2 d1 卡铂铂 AUC 5 d1 吉非替尼 250 mg d d5 21 四周为为一个周期最多六个周期 然后继续继续 接受培美曲塞联联合吉非替尼每4周的方案 吉非替尼 n 41 吉非替尼 250 mg 天 培美曲塞 卡铂铂 n 40 培美曲塞 500 mg m2 d1 卡铂铂 AUC 5 d1 四周为为一个周期最多六个周期 然后继续继续 接受培美曲塞每4周的方案 主要终终点 PFS 次要终终点 OS AEs 开放性研究 在ITT人群中进行有效性分析 1 1 1 随机 Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O PFS AC gefitinib vs AC HR 0 11 95 CI 0 06 0 22 P 0 001 AC gefitinib vs gefitinib HR 0 49 95 CI 0 27 0 88 P 0 017 Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O PFS AC gefitinib vs AC HR 0 03 95 CI 0 01 0 14 P 0 001 AC gefitinib vs gefitinib HR 0 49 95 CI 1 11 P 0 089 AC gefitinib vs AC HR 0 22 95 CI 0 09 0 49 P 0 001 AC gefitinib vs gefitinib HR 0 38 95 CI 0 15 0 93 P 0 034 Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O 不良事件 AC G n 40 AC n 40 G n 41 All Grade 3 4 All Grade 3 4 All Grade 3 4 肝功能紊乱21 52 5 4 10 0 11 27 5 0 0 0 15 36 6 1 2 4 中性粒细胞减 少 17 42 5 4 10 0 14 35 0 5 12 5 3 7 3 0 0 0 便秘19 47 5 0 0 0 23 57 5 0 0 0 5 12 2 0 0 0 疲劳9 22 5 3 7 5 11 27 5 2 5 0 7 17 1 0 0 0 贫血17 42 5 0 0 0 16 40 0 0 0 0 11 26 8 0 0 0 恶心20 50 0 0 0 0 16 40 0 0 0 0 6 14 6 0 0 0 腹泻19 46 3 0 0 0 8 20 0 0 0 0 17 41 5 0 0 0 皮肤变应性24 60 0 4 10 0 3 7 5 0 10 0 22 53 7 4 9 8 厌食16 40 0 0 0 0 16 40 0 0 0 0 8 19 5 0 0 0 血小板减少10 25 0 0 0 0 10 25 0 0 0 0 2 4 9 0 0 0 白细胞减少 8 20 0 0 0 0 10 25 0 0 0 0 3 7 3 0 0 0 Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O 结论 EGFR敏感突变的肺腺癌患者接受培美曲塞 卡铂联合 吉非替尼的治疗能延长PFS且其毒性可以耐受 期待多中心研究进一步验证该结论 Baohui Han presented at 2015 ELCC 131O 总结 Baohui Han presented at 2015 ELCC 131O l培美曲塞 非鳞非小细胞肺癌的全线选择 l一线 l二线 l维持 l同步化放疗 l联合贝伐单抗 l联合EGFR TKI
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