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肝纤维化无创性诊断进展海南琼岛医院课件

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纤维化 无创性 诊断 进展 海南 医院 课件
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Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 肝纤维化无创性诊断研究进展 海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 定义 肝纤维化 hepatic fibrosis 是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时 肝脏中胶原蛋白等细胞外基质 extracellular matrix ECM 增生与降解失去平衡 导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程 轻 者称为纤维化 重者进而合并肝小叶结构改建 假小叶及再生结节形成 称为肝硬化 肝纤维化概述 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 肝脏组织病理学检查 影像学检查 血清学检测等 诊断方法诊断方法 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 肝组织病理学检查肝组织病理学检查 诊断肝纤维化和肝硬化金标准 主要采用METAVIR Ishak等评分系统评估肝纤维化等级和炎症活动度 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial METAVIR评分系统纤维化等级 F0 无纤维化 F1 门静脉区有纤维化但没有纤 维间隔形成 F2 少量纤维间隔形成 F3 大量纤维间隔但没有肝硬化 F4 肝硬化 Halfon P et al Am J Gastroenterol 2006 101 547 555Halfon P et al Am J Gastroenterol 2006 101 547 555 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 炎症活动度分级 A0 组织学上无炎症活动 A1 轻微活动 A2 中度活动 A3 严重活动 Halfon P et al Am J Gastroenterol 2006 101 547 555Halfon P et al Am J Gastroenterol 2006 101 547 555 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial u u缺点缺点 1 1 一种创伤性检查方法 有潜在并发症 一种创伤性检查方法 有潜在并发症 不易不易 为患者接受 有学者报道约有为患者接受 有学者报道约有30 30 病人接受病人接受 肝穿后肝穿后 出现疼痛 出现疼痛 0 3 0 3 出现出血 胆汁外漏 肺损伤以及出现出血 胆汁外漏 肺损伤以及 0 03 0 03 患者甚至死亡等患者甚至死亡等 2 2 不能重复进行 因而不能动态观察病情进展及不能重复进行 因而不能动态观察病情进展及 疗效 疗效 3 3 通常肝穿取材仅占肝脏的通常肝穿取材仅占肝脏的1 500001 50000 由于肝纤 由于肝纤 维化局灶性炎症和纤维增生特点 取材变异性大 维化局灶性炎症和纤维增生特点 取材变异性大 易出现误差 且无统一 易推广的分级分期标准 易出现误差 且无统一 易推广的分级分期标准 实际应用尚有一定的局限性 实际应用尚有一定的局限性 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Poynard等研究显示 仅有14 的慢性丙 型肝炎 Chronic Hepatitis C CHC 患者 行肝组织活检取材足够 当肝活检和血 清学检测结果不一致时 肝活检诊断的 失败率是血清学的7倍以上 Poynard T et al Clinical Chemistry 2004 50 1344 1355 Poynard T et al Clinical Chemistry 2004 50 1344 1355 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 肝纤维化无创性诊断方法肝纤维化无创性诊断方法 影像学诊断 血清学诊断 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 影像学诊断 普通超声 CT和核磁共振检查 这些方法能检测有门静脉高压的晚期 肝纤维化 具有较高的灵敏度和特异度 然而这些方法对轻度或中 度肝纤维化不敏感 近年利用瞬时弹性成像 transient elasography 技术测量肝脏硬 度 liver stiffness measurement LSM 来评估肝纤维化的程度 是一种无创 无痛 快速 简单 客观的定量检测肝纤维化的方 法 其中法国Echosens公司研制的瞬时弹性成像系统被称为 Fibroscan Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Fibroscan 背景知识 当肝组织出现纤维化等病理改变时 组织的界面声阻 抗差或者声散射系数变化并不明显 所以大量诊断肝纤 维化的超声研究并未取得实质结果 然而 此时肝脏的 弹性已发生变化 因为组织的弹性模量依赖于其分子组 成以及相应的微观组织结构 若能观察到这种变化 就 能得到肝纤维化的信息 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Fibroscan的测定原理和方法 Fibroscan技术2003年由法国学者Sandrin等首先应用 是一种新型的肝 纤维化检测仪器 它通过测定肝脏瞬时弹性图谱来反映肝实质硬度 通 过测量肝脏硬度来判断肝脏纤维化的程度 并对肝纤维化进行准确分级 Fibroscan由三部分组成 能产生超声波并作为超声波接收器的换能器 位于换能器上发出低频震动波的探针 可以记录数据的软件程序 测 量时 需要重复测量增加测量深度 25 65 mm 来增加取样大小 实际 取样时间不到0 1秒 呼吸运动不会对检查产生影响 而整个检查时间不 到10分钟 Fibroscan Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 探针传出的小振幅低频振动通过超声换能器向组织传递 这 种振动在通过肝组织时引起弹性剪切波 同时 一种脉冲 回 波超声捕获装置跟踪这种波的产生并测量它的速度 通过专 用的运算系统 换算成肝的弹性 以千帕 kPa 表达 正常肝 内低频超声波的传导速度约1 m s 肝质地越硬 超声切割 波在肝内运行的速度越快 得出的弹性kPa值越高 除了弹性 测定的kPa数值外 以诊断敏感度为纵坐标 特异性为横坐标 得出的ROC曲线下面积 AUROC 也反映肝的僵度或弹性 AUROC面积越大 肝质地越硬 Fibroscan Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Fibroscan在慢性丙型肝炎 酒精性肝病 PBC和PSC等的应用 2003年法国学者Sandrin等对106例慢性丙型肝炎患者进行肝 脏瞬时弹性测定 结果显示其硬度测量值与肝纤维化分期有 显著相关性 偏相关系数0 71 诊断肝纤维化 METAVIR积分 F2 和肝硬化 F4 的受试者工作曲线 ROC 的曲线下面积 分别为0 88和0 99 且这种测定不受操作者影响 可重复性 好 被认为是一种无创 无痛苦 快速 客观定量检测肝纤 维化的方法 Fibroscan Sandrin et al Ultrasound MedBiol 2003 29 1705 1713 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Fibroscan Fibroscan在慢性丙型肝炎 酒精性肝病 PBC和PSC等的应用 此后 人们对该方法的效果进行了许多验证 Castera等在183名慢性丙型肝炎患者中进行了前瞻性 研究 结果验证了该定量测定有良好的诊断价值 Ziol等对327例丙型肝炎患者进行肝纤维化评估也证实了有良好的诊断价值 Ledinghen等对72名HCV与HIV合并感染者的研究中 结果显示Fibroscan结果与肝纤维化分期有显著相关性 Castera et al Gastroenterology 2005 128 343 350 Ziol et al Hepatology 2005 41 48 54 Ledinghen et al J AIDS 2006 41 175 179 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Corpechot等对101名原发性胆汁性肝硬化 PBC n 73 和原发性硬化性胆管炎 PSC n 28 患者的 纤维化程度进行了评估 结果显示ROC曲线下面积分别为0 92 F 2 0 95 F 3 和0 96 F 4 Foucher等评价了711名慢性肝病患者 丙型肝炎 乙型肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝肝 炎 其他原因肝炎或以上各种病因的组合 的纤维化程度 结果F 2 F 3和F 4的ROC曲线下面积 分别为0 8 0 9和0 96 还有研究发现 肝脏硬度的测定可以预测是否存在食管静脉曲张 腹水和Child Pugh分级 Fibroscan Corpechot et al Hepatology 2006 43 1118 1124 Foucher J et al Gut 2006 55 403 408 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Fibroscan Fibroscan在慢性乙型肝炎中的应用 Chan等对161例CHB患者进行了前瞻性研究 并观察了ALT 水平对肝硬度测量的影响 结果发现F0 F2 及 F3期 AUROC分别为0 80 0 87 及0 93 研究还指出 即使纤维化 分期相同 ALT水平高的LSM值也会高 并认为ALT水平升高对 分期低的纤维化诊断影响最大 根据以上数据 作者认为在 ALT水平正常和升高的CHB患者中 应用Fibroscan可以避免 62 和58 的人做肝穿刺检查 因此 Fibroscan是可以取代肝 穿刺的无创 安全的检查方法 Chan et al J Viral Hepat 2008 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Fibroscan Fibroscan在慢性乙型肝炎中的应用 Marcellin等对202例欧洲CHB患者也做了类似的研究 有29例患者拒绝 肝穿刺或LSM 只有173例患者做了肝活检和LSM检查 结果发现 LSM与 Metavi r 0 65 和Ishak r 0 65 纤维化分期显著正相关 P 0 001 Talwalkar等经过大量研究也得出了类似的结论 认为Fibroscan对F4 期的诊断效果要优于其他各期 Marcellin et al Liver Int 2008 Talwalkar et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 小结 1 优点 无创 无痛 无并发症 采用超声系统 价格便宜 检查快速 28 检查不易成功 因为脂肪组织将对低频剪切波和超声波产生强烈的衰减作用 肝脏内部的大血管将有可能导致错误的结果 因此诊断时需要避开大血管结构 肝炎患者ALT水平升高时 Fibroscan会高估其肝纤维化程度 胆汁淤积时 总胆红素升高使肝脏硬度测定值升高 腹水 肋间隙狭窄都会限制Fibroscan的应用 Foucher et al Eur J Gastroenterol Hepatol 2006 1 84 411 412 Sagir et al Hepatology 2008 47 2 592 595 Millonig et al Hepatology 2008 48 5 1718 1723 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 血清学诊断 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 血清学单项指标 u u 主要单项指标主要单项指标 透明质酸透明质酸 HA HA 型胶原型胶原 Col Col 型胶原型胶原N N端肽端肽 P NP P NP 层粘连蛋白 层粘连蛋白 LN LN 肝纤四项肝纤四项 其它还有转化生长因子其它还有转化生长因子 TGF TGF 1 1 单胺氧化酶 基质金 单胺氧化酶 基质金 属蛋白酶 属蛋白酶 MMPMMP 及其抑制物 及其抑制物 TIMPTIMP 赖氨酰氧化酶 赖氨酰氧化酶 N N 乙酰乙酰 氨基葡萄糖苷酶 氨基葡萄糖苷酶 P ZP Z肽酶及胶原酶等肽酶及胶原酶等 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Kaneda et al J Gastroenterol Hepatology 2006 21 1459 1465 Kaneda et al J Gastroenterol Hepatology 2006 21 1459 1465 Leroy et al Am J Gastroenterol 2004 99 271 279 Leroy et al Am J Gastroenterol 2004 99 271 279 但迄今尚无任何单项指标能足够敏感 准确反映肝纤维化程度 故联合多项指标评估肝 纤维化已成为研究的热点 就目前研究而言 HA在众多指标中最为敏感 特别在非酒精性脂肪肝中 与血小板计数 联用后 诊断肝纤维化的敏感性和特异性可进一步提高 Leroy等研究发现 联合检测反映纤维合成的P NP和反映纤维降解的TIMP不仅可以预测 肝纤维化的有无 还可准确反映肝纤维化的严重程度 血清学单项指标 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial RosenbergRosenberg等对等对10211021例慢性肝病患者多中心随例慢性肝病患者多中心随 机对照研究 机对照研究 将患者年龄 将患者年龄 HAHA P NPP NP TIMPTIMP 1 1组合组合 发现其诊断肝维化的敏感性为 发现其诊断肝维化的敏感性为90 90 且对且对酒精性肝病和非酒精性肝病均酒精性肝病和非酒精性肝病均有较高的有较高的 准确性 准确性 Rosenberg WM et al Gastroenterology 2004 127 1704 1713Rosenberg WM et al Gastroenterology 2004 127 1704 1713 血清学单项指标 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial u u 存在问题存在问题 l l 总的来说 单项血清学指标的特异性总的来说 单项血清学指标的特异性 l l 及敏感性均较差及敏感性均较差 l l 且测定方法复杂 有些指标无商品化且测定方法复杂 有些指标无商品化 试剂盒试剂盒 血清学单项指标 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 血清学诊断模型 uFibrotest 2001年由法国学者提出 包括 2 巨球蛋白 总胆红素 谷氨酰转 肽酶 载脂蛋白A1和肝珠蛋白 对于显著肝纤维化 主要是CHC患者 Metavir分期 F2 F4 的诊断价值明显优于传统的血清指标 但对于轻微 纤维化 F0 F1 的阴性预测值较低 且 2 MG 肝珠蛋白两项指标在临床 中不常用 限制了其使用 Imbert Bismut F et al Lancet 2001 357 9262 1069 1075 Grigorescu M et al J Gastrointestin Liver Dis 2007 16 1 31 37 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial u天门冬氨酸转氨酶 血小板指数 APRI 2003年由Wai等提出 包括AST和血小板 简单易行 有利于临床验证 但只能可靠地分辨出晚 期肝纤维化 对于大部分早期和中期肝纤维化患者 无法准确了解其纤维化程度 血清学诊断模型 Wai CT et al Hepatology 2003 38 518 526 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 血清学诊断模型 uForns Index Forns等于2002年建立Forns纤维化指数判别式及评分系统 7 811 3 131 In 血小板 数 0 782 In GGT 3 467 In 年龄 0 014 In 胆固醇 对476名未经治疗的CHC患者进行分析 肝纤维化阴性预测值为96 阳性预测值为66 AUC为0 81 该指数对轻微肝纤维化有良好的判别能力 但对显著肝纤维化的阳性诊断 效率不高 这可能与其入选患者中有显著肝纤维化者只占1 4有关 Forns X et al Hepatology 2002 36 986 992Forns X et al Hepatology 2002 36 986 992 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial uFibroSpect 2002年由美国普罗米修斯实验室提出 是一种联合血清学指标 包括透明质酸 2巨球 蛋白 基质金属蛋白酶抑制物通过逻辑回归模型来分析肝纤维化的严重程度评分范围为0 1 1 0 血清学诊断模型 Patel J et al In The 53rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases Boston 2002 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial uFibroSpect 它的参考标准是Metavir病理分期 F0 F4 建模组有294例慢性丙型肝炎 后又 在402例慢性丙型肝炎患者中验证其诊断准确性 诊断中重度肝纤维化 Metavir病理分期 F2 F4 的AUC达到0 831 当临界值 0 36时 其敏感度 SN 和特异度 SP 在建模组为0 826和 0 662 在验证组为0 769和0 732 但此方法不 能精确鉴别纤维化各期 血清学诊断模型 Patel K et al J Hepatol 2004 41 6 935 942 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial u欧洲肝纤维化模型 2004年欧洲肝纤维化协作组报道了1021例由多种类型慢性肝病患者参加的国际多中心研究结果 提出了由年 龄 HA P NP和TIMP 1组成的欧洲肝纤维化模型 Scheuer系统的公式 D 0 14 ln 年龄 0 616 ln HA 0 586 ln P NP 0 472 ln TIMP 1 6 38 Ishak系统的公式 D 0 08 ln 年龄 0 608 ln HA 0 601 ln P NP 0 511 ln TIMP 1 6 26 血清学诊断模型 Rosenberg WM et al Gastroenterology 2004 127 6 1704 1713 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial u欧洲肝纤维化模型 该模型诊断中重度肝纤维化 Scheuer分级3 4级 敏感度90 无或轻度纤维化 Scheuer分级0 2级 的 阴性预测值为92 且较适用于CHC 非酒精性脂 肪性肝病和酒精性肝病 由于该模型包含了与肝纤 维化ECM代谢密切相关的指标 可望能更灵敏 准确 地反映纤维化形成发展的动态过程 血清学诊断模型 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial u纤维化概率指数 FPI 2004年澳大利亚学者Sud等发表了基于对302例慢性丙型肝炎 患者的研究结果 提出由年龄 AST 胆固醇 胰岛素抵抗 既 往饮酒史等5项临床和生化综合指标组成的预测模型 对大多数 丙肝患者能较可靠地预测显著肝纤维化的发生 AUC为 0 77 0 84 以FPI 0 2为诊断界点 敏感性96 阴性预测值93 以FPI 0 8为界点 特异性94 阳性预测值87 该模型的新意在 于将丙肝患者常见的胰岛素抵抗和饮酒史包括进去 但其准确率只 有48 血清学诊断模型 Sud A et al Hepatology 2004 39 5 1239 1247 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial u上海肝纤维化模型 2005年曾民德等通过对372例慢性乙型肝炎 HBeAg阳性患者进行研究发现 建立了由A2M 年 龄 GGT和HA 4个参数组成的数学模型 评分范围 为0 10 建模组和验证组的AUC分别为0 84和0 77 截断值8 7时其阳性预测值为91 1 阴性预测值为 51 6 特异性为95 2 此模型可避免39 5 的患者 进行肝活检 血清学诊断模型 Zeng MD et al Hepatology 2005 42 6 1437 1445 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial u小结 这些通过数学演算而构建的综合模型 尽管具体指标和公式不 尽相同 但共同特点是AUC 0 8 所检测的指标易从临床实践中 获取 有较高的诊断准确性 敏感性 特异性 阳性预测值和阴 性预测值 但仅对肝纤维化程度的两极 即F0 F1和F4期 判别作 用较好 对中等程度的肝纤维化 F2和F3期 判别作用不佳 因此 目前尚无法满足临床全面评估纤维化状况的需要 还不能完全替 代肝组织活检 血清学诊断模型 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial u小结 另一方面 由于建立综合模型使有潜在价值的血清指标 鉴别能力得到提高 而血清指标具有安全 快速 可重 复的特点 因此可望利用模型在动态监测慢性肝病肝纤 维化的进展 尤其是随访疗效方面发挥替代肝穿的作用 另外 由于上述预测模型大多数来自欧美国家 主要 以慢性丙型肝炎和 或 酒精性肝病为研究对象 国外模 型能否适用于我国慢性肝病患者有待进一步验证 血清学诊断模型 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 无创检测方法联合应用 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial u目前许多学者倾向于将多种无创检测方法联合应用以提高 对肝纤维诊断的准确性 Castera等对183例慢性丙型肝炎患者进行前瞻性研究 并将Fibroscan 与两种重要的无创血清诊断模型 Fibrotest和APRI 进行比较 结果发现 Fibroscan联合Fibrotest可提高对F 3及肝硬化的评估准确性 可以使 84 95 的患者避免肝穿 因此对其深入研究会有很大的前景 Castera L et al Gastroenterology 2005 128 343 350 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 方法方法 F F 2 2 F 3 F 4F 3 F 4 Fibroscan 0 83 0 90 0 95Fibroscan 0 83 0 90 0 95 Fibrotest 0 85 0 90 0 87Fibrotest 0 85 0 90 0 87 APRI 0 78 0 84 0 83APRI 0 78 0 84 0 83 Fibroscan APRI 0 84 0 91 0 95Fibroscan APRI 0 84 0 91 0 95 Fibroscan Fibrotest 0 88 0 95 0 95Fibroscan Fibrotest 0 88 0 95 0 95 Fibroscan Fibrotest APRI 0 88 0 95 0 95Fibroscan Fibrotest APRI 0 88 0 95 0 95 表1 FibroscanFibroscan FibrotestFibrotest APRI及其联合应用的AUC
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