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肿瘤多药耐药研究进展(课件幻灯)

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肿瘤 耐药 研究进展 课件 幻灯
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Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 肿瘤多药耐药研究进展 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 前 言 一 肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性是肿瘤化疗失败的 主要原因 肿瘤细胞的耐药可分为内在性和获得性 耐药 内在性耐药是指肿瘤细胞固有的对化疗不敏 感 如结肠癌和非小细胞肺癌 获得性耐药是指 肿瘤细胞初始对化疗药物敏感 但经过数个疗程的 进一步治疗后 疗效逐渐下降 最后至肿瘤复发 产生耐药性的因素很多 如细胞的增殖状态 实体 瘤的环境如局部血管通路及药物透过组织的能力受 限 遗传及药理学因素 肿瘤的异质性等等 耐药 性的机制十分复杂 不同药物耐药机制不同 而同 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 前 言 二 一药物又可有多种耐药机制 如烷化剂和顺铂通过 与DNA形成交叉联结破坏DNA双链 导致细胞损伤 而对这些药物耐药的细胞可存在多种耐药机制 如肿瘤细胞摄取药物的能力降低 药物活化减低 药物与DNA形成的加合物的去除增加及DNA修复增 加 与巯基化合物 谷胱甘肽 结合输出细胞外等 等 再如对天然和半合成化合物如VP16或ADM耐药 的机制主要是促进药物从细胞内外流或拓扑异构酶 活性降低等等 多药耐药性 multidrug resistance MDR 是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时 对 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 前 言 三 结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性 典型的MDR指针对天然来源的抗癌药物如阿霉素 ADM 柔红霉素 DNR 长春新碱 VCR 长 春花碱 VLB 秋水仙碱 CLC 紫杉醇 Paclitaxel 依托泊甙 VP16 替尼泊甙 VM 26 等产生的 交叉抗药性 MDR是肿瘤化疗失败的主要原因 也 是肿瘤化疗急待解决的问题 MDR形成机制十分复 杂 肿瘤细胞可通过不同途径导致MDR产生 单个 MDR细胞可同时存在多种抗药性的机制 一种或多 种机制联合作用均可导致MDR产生 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 第一节 多药耐药的产生和生物学特征 分子机制 肿瘤多药抗药性的产生原因十分复杂 与细胞 膜有关的主要因素有P 糖蛋白 P gP 多药抗 药性相关蛋白 MRP 肺多药抗药性相关蛋 白 LRP 等 与细胞质 细胞核有关的主要因 素有拓朴异构酶 Topo 蛋白激酶C PKC 谷胱甘肽氧化还原系统 谷胱甘三肽 GSH 谷胱甘肽S转移酶GST 谷胱甘肽过氧化 物酶GSHPX 金属硫蛋白等 但最重要 最 常用的是P gP介导的多药抗药性 也称典型 MDR 见表1 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 表1 介导MDR产生的主要原因 与细胞膜有关的素与细胞质 核有关的因素 P gP P170 PKC MRP1 P190 Topo C Moat MRP2 p190 GSH GST MT LRP P110 IAP BCl 2 P53等 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 第一节 多药耐药的产生和生物学特征 分子机制 一 细胞膜蛋白质与MDR 一 P gP与MDR 二 与MDR相关的其他膜蛋白 二 细胞质 细胞核蛋白质与MDR 一 PKC与MDR 二 拓扑异构酶 topoisomerase Topo 与MDR 三 金属硫蛋白 谷胱甘肽 谷胱甘肽 S 转移酶与MDR 四 DNA修复与MDR Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 一 细胞膜蛋白质与MDR 在MDR细胞膜上最常见的变化是P 糖蛋白 Permeabilily glycoprotein P gP 的过度表 达 此外尚有其他膜蛋白变化的报道 一 P gP与MDR 二 与MDR相关的其他膜蛋白 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 1970年Biedle和Riehm用P388白血病细胞等与更生 霉素 Actinomycin ACD 接触培养 观察到肿 瘤细胞不但对ACD耐药 而且对结构不相似的药 物 如柔红霉素 DNR 和长春花碱 VLB 也 产生耐药 从而首先发现了MDR现象 1976年Ling等首先用中国仓鼠卵巢细胞 CHO 使 其对秋水仙碱耐药 观察到具有MDR表型的CHO 细胞内药物积累均要发生障碍 并且细胞膜上有 一种相对分子质量170KD的糖蛋白过渡表达 一 P gP与MDR Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial Ling认为 P gP引起MDR的论据有 P gP过度表达与MDR相关 抗药细胞常过度表达 P gP 而对应的药物敏感株和逆转的细胞株都无 P gP表达 P gP表达水平与耐药程度有关 许多不同的MDR细胞系都有不同程度表达P gP 的MDR基因扩增 将具有MDR的仓鼠基因组cDNA转移给药敏的小鼠 细胞 可使其获得MDR的表型 用种属特异性的 P gP 抗体检测发现 赋予了MDR表型的小鼠细胞表达的 是仓鼠P gP 内源性P gP无过表达 因此 P gPcDNA转染实验也表明MDR表型是P gP过度 表达的结果 P gP作为保守的膜整合蛋白 具有ATP依赖的膜泵 结构特点 它的过度表达能解释MDR细胞中药物积 累下降 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 1 表达P gP的MDR基因家族 2 在哺乳动物中 MDR基因是一个小的基因家 族 3 在人类基因中 它含有2个基因MDR1和MDR2 4 在 啮齿类由3个基因组成 MDR1 MDR2 5 MDR3 见表2 6 一 P gP与MDR Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 表2 MDR基因家族成员谱 种 属 类 型 人MDR1无MDR2 鼠MDR3MDR1MDR2 仓鼠PgP1PgP2PgP3 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 2 PgP的结构特点与生理功能 1 PgP结构特点 一 P gP与MDR Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 2 PgP的结构特点与生理功能 1 PgP结构特点 2 P gP生理功能 3 PgP与MDR 当肿瘤细胞长期接触抗癌药物 MDR1基因被诱 导而扩增 并大量表达P gP 与P gP有关的MDR 一般称为典型MDR 易引起典型MDR的药物一 般是天然来源和疏水性药物如阿霉素 ADM 和 长春花生物碱 VLB 也包括一些合成药物如 米托蒽醌 MX 一 P gP与MDR Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 1 多药耐药性相关蛋白 Multidrug resistance related Protein MRP 二 与MDR相关的其他膜蛋白 DDP外排 DDP积累减少 药 泵 cMoat DDP GSH r GCS GS DDP DDP DNA Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 2 肺耐药蛋白基因及其编码的肺耐药蛋白 Lung resistant Protein LRP 1993年Scheffer从一株人PgP阴性耐ADM的非小 细胞性肺癌细胞株中分离出另一种新的基因 1995年克隆成功 该基因位于16号染色体F13区 1带与P11区2带区 编码分子质量为110KD的蛋 白质 称为肺耐药蛋白 LRP 3 P95 4 P70 P100 二 与MDR相关的其他膜蛋白 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 表3 MDR细胞膜蛋白变化 类 型变 化对抗药性影响 P gP过度表达ATP依赖性外排源有关 MRP1 7过度表达 同上有关 LRP过度表达同上有关 P95表达增加膜糖蛋白 P70 P100表达下降 同上 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 二 细胞质 细胞核蛋白质与MDR 近来 在MDR细胞中 除与膜蛋白表达异常有关 外 尚有细胞质 细胞核中蛋白质 肽 变化的 报导 如表4所示 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 表4 MDR胞质与细胞核蛋白的变化 类 型变 化对抗药性影响 蛋白激酶C PKC 升高有关 谷胱甘肽 GSH 升高 有关 谷胱甘肽硫转移酶 GSHST 升高有关 谷胱甘肽过氧化物酶 GSHPX 升高未确定 金属硫蛋白 MT 升高未确定 DNA拓扑异构酶 Topo 降低有关 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 二 细胞质 细胞核蛋白质与MDR 一 PKC与MDR 二 拓扑异构酶 topoisomerase Topo 与MDR 三 金属硫蛋白 谷胱甘肽 谷胱甘肽 S 转移 酶与MDR 1 谷胱甘肽 谷肽甘肽 S 转移酶与MDR 2 金属硫蛋白与MDR 四 DNA修复与MDR Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 一 PKC与MDR PKC是一种Ca2 磷脂依赖性蛋白激酶 其分子量为77KD 83KD 抗ADM细 胞株表现出PKC细胞信号传导系统活性 增高 同时表现MDR PKC可能通过 诱导MDR 基因过度表达和加速PgP磷 酸化而导致MDR的形成和发展 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 二 拓扑异构酶 topoisomerase Topo 与MDR 与Topo 有关的MDR称之为非典型的MDR atypical MDR at MDR Topo是细胞增殖的重要细胞核酶类 它能引起DNA二维及三维结构改变 直接与基因表 达和DNA复制有关 现已发现Topo 是数种化疗药物 的靶酶包括非嵌入性药物 如VP16 VM26及某些嵌入 性药物如ADM Mx 如果细胞对其中一种药物耐药 就可能对其他结构完全不同的药物产生交叉耐药 与 典型的MDR比较 非典型MDR细胞内药物浓度无变化 积聚 Mdr 1基因无过度表达 但细胞内TOPO 含量减少或性质发生改变 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 四 DNA修复与MDR 许多抗癌药物以DNA作为最终模板 通过多种途径引 起DNA损伤 细胞修复损伤的能力与MDR产生密切 相关 最常见的是亚硝脲类 如BCNU 可与DNA形 成单功能加合物 即O6 氯甲基鸟嘌呤 进而形成 DNA双链间交联发挥抗癌作用 细胞对亚硝脲类药物 产生耐药的机制 可能是在形成双功能烷化DNA加合 物之前 DNA修复蛋白质06 氯甲基鸟嘌呤甲基转移酶 MGMT 将这种单加合物转移至受体分子的半胱氨 酸残端 从而将鸟嘌呤06位置上的单烷化基团去除 受损的DNA得到迅速恢复 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 第二节 克服肿瘤多药耐药研究进展 理论上 克服多药耐药性主要有两种途径 一是 寻找MDR的逆转剂与抗癌药物合用 恢复MDR细胞 对抗癌药物的敏感性 二是开发对MDR细胞不具 有抗药性的新抗癌药物 一 逆转剂的研究进展 1 第一代逆转剂 钙通道阻断剂 调钙素抑制剂 蒽环类 环孢素A等 2 第二代MDR逆转剂 3 第三代MDR逆转剂 二 生物制剂逆转MDR 三 MDR凋亡抗性及其逆转的研究 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 一 逆转剂的研究进展 目前 作为MDR的逆转剂尚未开发成功 由于MDR产生 的原因十分复杂 近年来人们针对肿瘤细胞的不同耐药 机制开展了一系列克服耐药的实验和临床研究 一般认 为 对P gP介导MDR有效的逆转剂 对MRP LRP介导 的MDR也可能有效 但也有其特异性逆转剂 因此以P gP介导的MDR逆转剂研究报导最多 与P gP有关的MDR逆转 研究表明逆转P gP有关的MDR 有以下途径 使用对MDR细胞敏感的药物 使用能抑制P gP功能的药物 使用免疫治疗药物 抑制MDR1基因表 达高剂量化疗 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 一 逆转剂的研究进展 1 第一代逆转剂 钙通道阻断剂 调钙素抑制剂 蒽 环类 环孢素A等 维拉帕米 环孢素类 2 第二代MDR逆转剂 许多激素及激素类似物在体内外均能逆转MDR 托瑞米芬 toremifene PSC833 Valspodar 3 第三代MDR逆转剂 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 表5 MDR逆转剂的研究进展 逆转剂 药物名称体外体内 临床应用 抗癌药物 血药动力学 第一代 VRP 环胞霉素A等 有效无效无效有影响 第二代三苯氧胺 PSC833 VX 710 有效有效 部分有效 有影响 第三代 S9788 OC144 093等 有效有效有效无影响 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 二 生物制剂逆转MDR 人们制备了针对PgP的单克隆抗体MRK 16 JSB 1 HYB241及针对PgP高亲和力的短肽链等 能特异地与PgP结合并抑制其活性和功能 并有 抗P gP CD3微型双功能抗体在体外试验中获得成 功 细胞因子HCT15 肿瘤坏死因子 干扰素对 MDR1基因表达也有影响 可使mdr 1表达下调而 逆转MDR 还有学者在体外试验中用反义技术逆 转MDR获得成功 但以上均未开展临床试验 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 三 MDR凋亡抗性及其逆转的研究 动物试验研究证明多种MDR细胞株及其相应的 敏感株研究表明MDR细胞株具有凋亡抗性 Robinson等认为PgP能延缓凋亡瀑布的现象 Johnstone等 1999 研究指出PgP除了作为药物外 排泵外 另一功能是抑制Caspase 3和Caspase 8的 激活 抑制大多数抗癌药物诱导细胞凋亡的核心 通路 Caspase依赖性细胞凋亡 而对Caspase非依赖 性 线粒体依赖性 的细胞凋亡无影响见图 3 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 图3 P gP对细胞凋亡通路的调节作用 Five weeks of practice ended in this way and my feelings can only be summed up in eight words although hard but very substantial 再见
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