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安博维与胰岛素抵抗杨文英教授

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安博维 胰岛素 抵抗 杨文英 教授
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ARB与胰岛素抵抗 中日友好医院内分泌科 杨文英 目录 1 代谢综合征和胰岛素抵抗 2 ACEI ARB 抗糖尿病机制 3 PPARr与安博维 基础研究 4 总结 代谢综合征和胰岛素抵抗 代谢综合征WHO定义 1999 糖耐量或空腹血糖异常 IGT IFG 或糖尿病 胰岛素抵抗 由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖利用率低 于下位1 4位点 还包括以下2个及以上表现 高血压 149 90mmHg 高甘油三酯 1 7mmol 150mg dL 和 或 低HDL C 男性 0 9mmol L 35 mg dL 女性 0 9 女性 0 85 和 或 BMI 30kg m2 微量白蛋白尿 尿白蛋白排泄率 20 g min或 白蛋白 肌酐比值 30mg g 代谢综合征和胰岛素抵抗 代谢综合征 NCEP ATP III 定义 2002 符合以下3个或3个以上 中心性肥胖 男性腰围 102cm 女性腰围 88cm 高甘油三酯 150mg dL 1 69mmol L 低 HDL C 男性 40 mg dL 1 04mmol L 女性 50 mg dL 1 29mmol L 空腹血糖 110mg dL 6 1mmol L 高血压 130 85 mmHg 代谢综合征和胰岛素抵抗 中国成人代谢综合征定义 2004 以下5项具备3项 男性腰围 85 cm 女性腰围 80 cm 血压 SBP 130mmHg 和 或 DBP 85 mmHg 血清甘油三酯 150mg dL 高密度脂蛋白胆固醇 40 mg dL 空腹血糖 110mg dL 代谢综合征和胰岛素抵抗 代谢综合征 肥胖 胰岛素抵抗 血脂异常 高血压 据统计全球工业化国家的患病率高达15 25 l使心血管疾病死亡率增加 2 3 倍 l使发展为II型糖尿病危险性增加 5 9 倍 Expert Opin Investig Drugs 2004 13 3 215 228 代谢综合征和胰岛素抵抗 血管紧张素原 白细胞介素6 纤溶酶原激活物抑制剂 1 游离脂肪酸瘦素 肿瘤坏死因子a 脂联素 胰岛素敏感胰岛素抵抗 血管炎症内皮功能不良 脂肪细胞 抑制抑制 肾素肾素 血管紧张素血管紧张素 系统系统 防止糖尿病防止糖尿病 HOPEHOPE Heart Outcomes Heart Outcomes Prevention Evaluation Prevention Evaluation 在心血管高危病人中 雷米普利组在心血管高危病人中 雷米普利组 较安慰剂组 新发糖尿病减少较安慰剂组 新发糖尿病减少 32 32 LIFELIFE Losartan intervention for Endpoint Losartan intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Reduction in Hypertension 在高血压伴左室肥厚病人中 氯沙坦组较阿替在高血压伴左室肥厚病人中 氯沙坦组较阿替 洛尔组 新发糖尿病减少洛尔组 新发糖尿病减少25 25 CHARM CHARM Candesartan in Heart Candesartan in Heart Failure Assessment ofFailure Assessment of Reduction in Mortality andReduction in Mortality and Morbidity Morbidity 在心衰病人中 坎地沙坦组新发糖在心衰病人中 坎地沙坦组新发糖 尿病减少尿病减少40 40 VALUE VALUE Valsartan Antihypertensive Valsartan Antihypertensive Long Term Use Evaluation Long Term Use Evaluation 在高血压病人中 缬沙坦组较氨氯地平组 在高血压病人中 缬沙坦组较氨氯地平组 新发糖尿病减少新发糖尿病减少23 23 血管紧张素 II 胰岛素信号 胰岛血流 氧化应激 交感活性 脂肪合成 ACEI ARB 激活缓激肽 一氧化氮途径 激活PPARPPAR J of hypertens 2004 22 1 9 ACEI ARB 抗糖尿病机制 基础研究 基础研究 PPARPPARg g 过氧化物酶增殖体活化受体过氧化物酶增殖体活化受体 葡萄糖摄取 逆转代谢综合征 脂肪细胞 炎症因子 抗炎症因子 胰腺 B细胞保护 血管 动脉硬化 血压肾脏 蛋白尿 眼 新血管形成 核受体 PPARs 基础研究 基础研究 PPARPPARg g 激动剂被批准用于治疗激动剂被批准用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病 高密度脂蛋白高密度脂蛋白 Pioglitazone Actos Lilly Takeda Rosiglitazone Avandia GSK N O O H O S O N O H S O 脂肪酸 甘油三酯 胰岛素敏感胰岛素敏感 安博维 厄贝沙坦 新型的AT1受体 阻断剂 安博维的分子结构 厄贝沙坦激活 PPAR g 体外实验 Benson SC et al Benson SC et al HypertensHypertens 2004 43 993 1002 2004 43 993 1002 Fold ActivationFold Activation AP2AP2CD36CD36 Tel Tel IrbIrb Can Val Olm Epro Los Exp Can Val Olm Epro Los ExpTel Tel IrbIrb Can Val Olm Epro Los Exp Can Val Olm Epro Los Exp 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 5 AP2 CD36是两个PPARr的表达基因 能够体现对PPARr激活程度 厄贝沙坦激活 PPAR g 体外实验 of Mix treated cells of Mix treated cells aP2 mRNA ExpressionaP2 mRNA Expression mmol Lmmol L0 1 100 0 1 1000 1 1000 1 1000 1 1000 1 1000 1 1000 1 1000 1 1000 1 100 PioglitazonePioglitazone EprosartanEprosartanLosartanLosartanIrbesartanIrbesartanTelmisartanTelmisartan 0 100 200 300 400 500 600 Schupp M et al Circ 109 2052 2057 实验结果 ARB显示了对PPARr有激活作用 厄贝沙坦 安博维 和替米沙坦显示了很强 的PPARr的激活作用 小剂量的厄贝沙坦就能显示出很强的PPARr 的激活作用 而氯沙坦在只有在大剂量才显 示对PPARr有一定的激活作用 厄贝沙坦 安博维 在体外实验中显示了很 强的PPARr激活作用 基本与TZD类相同 厄贝沙坦改善糖尿病病人代谢参数 0 20 10 30 Change from baseline mg dL 血糖 基线149 8mg dL 甘油三酯 基线202 3mg dL Bramlage P et al Curr Med Res Opin 2004 20 1625 1631 16600个伴有高血压糖尿病病人 用厄贝沙坦治疗3个月 25 5mg dL 22 8mg dL 厄贝沙坦改善糖尿病病人代谢参数 0 10 20 Change from baseline mg dL 胆固醇 基线232mg dL LDL 基线147mg dL Bramlage P et al Curr Med Res Opin 2004 20 1625 1631 16600个伴有高血压糖尿病病人 用厄贝沙坦治疗3个月 12 4 mg dL 12 1mg dL 厄贝沙坦改善代谢综合征病人的 炎症因子 results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction ISLAND study Circulation 2005 111 343 348 厄贝沙坦150mg n 14 抗氧化脂肪酸300mg dL n 15 厄 抗 n 15 安慰剂 n 15 实验设计 59个代谢综合征病人随机分成四组治疗4个星期 n 59 厄贝沙坦降低IL 6浓度 results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction ISLAND study Circulation 2005 111 343 348 59个病人随机分成四组治疗4个星期 p 0 01 p 0 001 厄贝沙坦减少PAI 1浓度 59个病人随机分成四组治疗4个星期 results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction ISLAND study Circulation 2005 111 343 348 p 0 01 p 0 001 实验结论 和安慰剂相比 厄贝沙坦 抗氧化脂肪酸 厄 抗三组治疗4星期 后分别降低IL 6水平25 15 40 P 0 001 厄贝沙坦 抗氧化脂肪酸 厄 抗三组治疗4星期 后分别降低PAI 1水平19 14 27 P 0 001 厄贝沙坦能够很好降低代谢综合征各种危险 因素中的炎症因子 厄贝沙坦改善胰岛素抵抗 降低血糖 和胰岛素水平 results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction ISLAND study Circulation 2005 111 343 348 厄贝沙坦厄贝沙坦 激活阻滞 PPARg路径血管紧张素路径 胰岛素抵抗细胞炎症细胞增殖 脂代谢异常高血压 氧化应激 动脉粥样硬化 J of hypertension 2004 22 1 9 总结总结 q 厄贝沙坦是双重ARB PPARg调节剂 q 在基础 临床研究中 厄贝沙坦显示了较其他ARB优 势的抗代谢作用 q 提示厄贝沙坦具有预防和治疗代谢综合征 2型糖尿 病 动脉粥样硬化症作用 Metabolic changes diabetes and atherogenesis Possible actions of irbesartan AtherogenesisAtherogenesis 安博维 Blood flow to skeletal muscles Blood flow to pancreas Insulin signalling Glucose transporter Adipocyte differentiation PPAR g stimulation Insulin action Metabolic syndrome DiabetesDiabetes
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