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ARB对降压及靶器官保护的应用探讨

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ARB 降压 器官 保护 应用 探讨
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足剂量ARB对降压及靶器官保护的应用探讨 南京大学医学院附属鼓楼医院 RAAS系统与高血压 循环RAS 血管紧张素原 转换酶 血管紧张素 I 血管紧张素 II 肾素 小动脉平滑肌 收缩 醛固酮 分泌 交感神经 冲动发送 外周阻力水钠潴留 高血压 RAS在心血管事件链中的作用 1 Adapted from Dzau Braunwald Am Heart J 1991 121 1244 1263 心 脑血管 死亡 终末期心脏病 脑损害 37 1047 1052 Ang II AngII 是形成肾病的病理生理核心 血管紧张素 II 3 Brewster Perazella Am J Med 2004 116 263 272 肾小球硬化 超滤过 肾小球毛细血管高压 肾血管内皮损伤 氧化应激 慢性肾病 细胞 组织 增生 纤维化 炎症 肾单位减少 科素亚 全球第一个RAS抑制剂 1受体阻滞剂 1950 1960 1970 1980 1990 2000 利尿剂 受体阻滞剂 利血平 1949 卡托普利 1981 血管紧张素II受体拮抗剂 科素亚 1995 维拉帕米 1963 钙拮抗剂 硝苯地平 1975 血管紧张素转换酶抑制剂 普奈洛尔 1965 速尿 1964 哌唑嗪 1977 氢氯噻嗪 1958 RAS抑制剂全面干预心血管事件链 肾小球血管收缩 炎症 纤维化 钠重吸收 肾脏 肥大 纤维化 心脏 增生肥大 炎症 氧化 纤维化 血管收缩 血管 反馈回路 AT1 receptor Renin Ang I Angiotensinogen Ang II 生物效应 ACE ACE 血管紧张素转换酶 Ang 血管紧张素 ACEIs ARB 4 Adapted from M ller DN Luft FC Clin J Am Soc Nephrol 2006 1 221 8 不能完全抑制RAAS活性 使得ARB的靶器官保护作用未能充分显示 尽管ACEI和ARB治疗能够给患者带来益处 但是仍 有相当一部分患者发生肾脏疾病和死亡 有研究者 推测目前ACEI和ARB肾脏保护作用受到限制的原因 是由于不能够完全地抑制RAAS的活性 5 Hou FF Zhou QG Nephrology 2010 15 57 60 ARB靶器官保护存在剂量依赖性 ELITE II 平均剂量 41 mg OPTIMAAL 平均剂量 45 mg LIFE 平均剂量 82 mg RENAAL 平均剂量 86 mg 阳性结果 中性结果 系列研究提示 ARB类药物的保护作用与剂量相关 HEAAL研究 氯沙坦 50mg vs 150mg 阳性结果 可否使用科素亚 100mg 使其降压和保护作用最大化 科素亚 100mg强效降压 科素亚 100mg强效降压 一项在单纯高血压人群中进行的氯沙坦剂量 反应研究显示 氯沙坦降压疗效呈剂量依赖性 100mg降压疗效 最大 6 Doig JK et al Journal of Cardiovascular Pharmacology 1993 21 732 738 一项在轻至中度高血压伴2型糖尿病患者中展开的为期8周的研究显示 氯沙坦100mg进一步降低伴糖尿病高血压患者血压 科素亚 100mg强效降压 氯沙坦 50mg n 87 治疗4周 氯沙坦 100mg n 33 继续治疗4周 针对所有患者针对未达标 患者 血压自基线下降均值 mmHg P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 治疗4周后血压 130 85mmHg 7 Pablos Velasco PL et al J Hypertens 2002 20 4 715 719 科素亚 100mg强效降压 一项在高血压合并糖尿病 冠心病 左心室肥大 心衰和外周动脉疾病 患者中展开的为期10 14周的研究显示 氯沙坦100mg为基础的降压治疗强效降低高血压伴糖尿病 或冠心病患者的血压 氯沙坦100mg的使用比例为45 7 8 Bonner G et al Curr Med Res Opin 2009 25 4 981 990 SBPDBP 血压自基线下降均值 mmHg 科素亚 100mg强效降压 氯沙坦50 100mg治疗 加用利尿剂治疗 基线血压 SBP 160 13mmHg DBP 96 7mmHg 治疗6个月后血压 SBP 137 8mmHg DBP 82 6mmHg 9 Lozan JV et al Nephro Dian Transplant 2001 16 suppl 1 85 89 SBP DBP自基线下降均值 mmHg DBPSBP mmHg 患者SBP DBP达标率 90mmHg 一项在高血压伴2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中展开的为期6个月的研 究显示 滴定至氯沙坦100mg 82 的患者DBP达标 一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期12周的研究显示 氯沙坦100mg与厄贝沙坦300mg降压幅度相当 科素亚 100mg强效降压 10 A Dang et al Journal of Human Hypertension 2006 20 45 50 科素亚 100mg强效降蛋白尿 科素亚 100mg强效降蛋白尿 尿白蛋白排出量增加是肾脏损害的标志 微量白蛋白尿证实是心血管事件的独立预 测因素 科素亚 100mg强效降蛋白尿 RENNAL研究亚洲人群亚组显示 氯沙坦显著降低亚洲糖尿病肾病患者的蛋白尿 47 47 P 0 001P 0 001 时间时间 月月 0 0 6 6 121224243636 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 1010 2020 蛋白尿较基线值的中位改变蛋白尿较基线值的中位改变 安慰剂安慰剂 常规治疗常规治疗 科素亚科素亚 常规治疗常规治疗 12 Chan JCN et al Diabetes Care 2004 27 874 879 科素亚 100mg强效降尿酸 尿酸是多种心血管相关死亡的危险因素 高血压 CVD CKD的危险因素 新近研究认为其可能是代谢综合征与该类患者肾脏病 变之间的纽带 血尿酸水平的降低可逆转成人新发高血压的发生率 并延缓已确诊伴CKD高血压患者的肾功能不全进展 尿酸增高是新发糖尿病的独立危险因素 尿酸增加与卒中独立相关 科素亚 100mg强效降尿酸 13 Adel E Berbari ESH Update on Hypertension Management 2010 科素亚 100mg强效降尿酸 一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期2个月的研究显示 氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血尿 酸水平 依那普利 20mg 氯沙坦 50mg 氯沙坦 100mg 厄贝沙坦 150mg 厄贝沙坦 300mg P 0 05 P 0 05 血尿酸水平较基线改变均值 mol L 14 Gregoire Wurzner et al Journal of hypertension 2001 19 1855 1860 科素亚 100mg强效降尿酸 一项在轻中度高血压的患者中展开的为期12周的研究显示 氯沙坦较缬沙坦显著降低轻中度高血压患者的血尿酸水平 氯沙坦 缬沙坦 P 0 01 15 Rush et al CLINICAL THERAPEUTICS 2001 23 8 1166 1179 12周后血尿酸水平较基线改变均值 mg dl 科素亚 100mg强效靶器官保护作用 LIFE研究 氯沙坦显著降低心血管复合终点风险 风险降低 13 0 p 0 021 风险人数 氯沙坦 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901 阿替洛尔 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876 阿替洛尔 氯沙坦 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0 2 4 6 8 10 12 ARR 13 0 p 0 021 URR 14 6 p 0 009 14 16 百分率 LIFE研究显示 氯沙坦较阿替洛尔显著降低心血管死亡 卒中和心梗复合 终点发生的风险达13 16 Dahlof B et al Lancet 2002 359 995 1003 LIFE研究中有50 的患者使用氯沙坦100mg 药物剂量氯沙坦阿替洛尔 50mg434 9 436 10 50 mg 含氢氯噻嗪在内的其它 治疗 844 18 930 20 100 mg 含或不含氢氯噻嗪在内 的其它治疗 2284 50 1979 43 中断研究药物1043 23 1243 22 平均剂量82mg79mg 排除ACEI ARB 受体阻滞剂 16 Dahlof B et al Lancet 2002 359 995 1003 RENNAL研究 氯沙坦显著降低糖尿病肾病 患者终末期肾病 ESRD 风险 RENNAL研究显示 氯沙坦较氯安慰剂显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病 ESRD 风险达28 月 ESRD发生率 012243648 0 10 20 30 安慰剂 76271561034742 氯沙坦 75171462537569 风险降低 28 P 0 002 17 Brenner BM et al N Engl J Med 2001 345 12 861 869 RENNAL研究中有71 的患者使用氯沙坦100mg 与其他ARB相比 氯沙坦100mg降压和保护剂量一致 高血压 降低左心室肥大 患者卒中风险 2型糖尿病肾 病患者 氯沙坦50 100mg50 100mg50 100mg 缬沙坦 80 320mg d没有适应症没有适应症 坎地沙坦 8mg没有适应症没有适应症 厄贝沙坦150 300mg没有适应症300mg 替米沙坦 40 80mg没有适应症没有适应症 根据美国说明书 19 Adv Ther 2010 27 257 84 科素亚 100mg安全性如何 科素亚 100mg起始治疗耐受性良好 一项在伴有心血管风险的原发性高血压患者中展开的为期10 14周的研究显示 氯沙坦100mg起始治疗整体耐受性良好 无严重不良反应发 生 8 Bonner G et al Curr Med Res Opin 2009 25 4 981 990 大剂量氯沙坦耐受性良好 HEAAL研究显示 氯沙坦150mg总体临床相关不良事件发生率很低 氯沙坦 150 mg 氯沙坦 50 mg 平均随访时间 年 4 74 7 脱落率 28 327 3 因不良事件脱落率 7 77 0 平均剂量 mg 天 128 945 6 随访时间 从分组到研究结束或首要终点出现 包括脱落药物 20 Konstam MA et al Lancet 2009 374 1840 48 科素亚 100mg适用于哪些患者 2010版 中国高血压防治指南 推荐ARB适应症 ARB可降低高血压患者心血管事件危险 降低糖尿病或肾 病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿 尤其适用于 伴左室肥厚 心力衰竭 心房颤动预防 糖尿病肾病 冠心病 代谢综合征 微量白蛋白尿或蛋白尿患者 不能耐受ACEI的患者 氯沙坦是高血压合并糖尿病患者的首选 氯沙坦可同时抑制RAS系统和交感神经系统的过 度激活 降低血压 氯沙坦对糖脂代谢的作用 使高血压合并糖尿病 的患者获益更多 RASI对糖代谢的有利影响已经得到证实 可改善胰岛 素抵抗 具有减少新发糖尿病的作用 氯沙坦代谢产物EXP3179 可激活PPAR 促进脂联 素分泌 进一步改善胰岛素抵抗 一项纳入143 153例入组时无糖尿病的患者的的荟萃分析显示 ARB降压治疗最大幅度减低新发糖尿病的发生 ARB 最大程 度降低 糖尿病 发生 21 Lancet 2007 369 201 07 氯沙坦是高血压合并糖尿病患者的首选 长期使用氯沙坦100mg促进PPAR 活性 显著增加PPAR 下游基因表达 一项纳入15名使用氯沙坦100mg至少2月患者的前瞻性临床试验显示 长期使用氯沙坦100mg促进PPAR 活性 显著增加PPAR 下 游基因表达 CD36基因 18s mRNA比值 ABCG1基因 18s mRNA比值 氯沙坦治疗组与空白组CD36水平比值氯沙坦治疗组与空白组ABCG1水平比值 3 75 0 95倍 与空白对照组比p 0 043 252 02 46 86倍 与空白对照组比p 0 0045 22 Hypertension 2009 54 738 743 氯沙坦是高血压伴慢性肾病患者的首选 改善肾脏血流动力学 降低血压 减轻肾血管阻力 增加肾血流量和肾小球滤过率 抑制肾小球硬化 ARB通过阻断ANGII的致肾小球硬化作用 延缓肾脏病进展 减少蛋白尿 降低肾小球跨膜压力 降低肾小球基底膜对大分子的通透性 减 少足细胞血管内皮生长因子表达 改善内环境和循环功能 通过抑制ANGII提高机体对胰岛素的敏感性 改善糖尿病患者代谢 紊乱 同时降低血脂和血尿酸 改善心功能 总 结 科素亚 100mg的优势体现在哪里 强效降压 强效降蛋白尿和尿酸 强效心 肾保护作用 科素亚 100mg的安全性如何 安全耐受 哪些患者可以使用科素亚 100mg 合并冠心病 糖尿病的高危患者 合并慢性肾病的患者 谢 谢
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