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隐球菌病的临床诊疗体会

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球菌 临床 诊疗 体会
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隐球菌病诊疗体会 首都医科大学附属北京佑安医院感染科 郭彩萍 1 背景 l隐球菌可致亚急性或慢性深部真菌病 隐球菌病 l艾滋病的出现和蔓延 致使隐球菌感染的发生 呈明显上升的趋势 l目前的估计显示 全球近100万 年新型隐球菌 性脑膜炎病例被诊断 60万人发生死亡 l我国1946年报道第一例隐球菌病 2 摘要 l80 病例中枢神经系统受损 是最常见的真菌 性中枢神经系统感染类型 l隐球菌可从鼻腔沿嗅神经及淋巴管传至脑膜 l脑脊液中缺乏存在正常人血清所含的可溶性抗 隐球菌因子 故利于隐球菌生长繁殖 3 危险人群 lHIV感染者 l大剂量使用激素治疗 l单克隆抗体治疗 l其他免疫抑制治疗 l其他看似 正常 的病人 4 危险人群 lSchimpff和Bennett对已治愈的患者进行cyptococcin 抗原试验 发现他们对皮肤试验的反应下降 并出现 轻微的隐球淋巴细胞迁移抑制反应 这提示在外表正 常而后来出现菌病的个体存在着微小的免疫学缺陷 l不能排除这种测免疫学缺陷是隐球菌感染所产生的一 种获得性缺陷 l目前的共识是隐球菌病可出现于少数正常个体 5 流行病学调查 l大多数的HIV相关的隐球菌感染是由新型病种所 致 偶见哥特变种 l新生隐球菌遍布全球 ART之前 发达国家HIV 感染者中约5 8 的人被诊断播散性隐球菌病 l随着ART的普及和及早识别 发病率大幅下降 绝大多数病例CD4 计数 100 6 流行病学 l与其他真菌病不同 隐球菌病不会群体性发生 l大多数国家HIV感染者中隐球菌病的发生率较一致 AIDS前期的发生率在澳洲北方 4 7 1000000 比在 南方 1 8 1000000 高 l亚洲国家或地区的状况较为相似 7 隐球菌 属下约有37个物种 l新型隐球菌主要类型 新型 生 变种 格特变种 上海变种 人类主要致病菌 8 病原学 l隐球菌属真菌的特征为其细胞外被一层由糖蛋 白构成的凝胶状荚膜包围 其功能之一是吸收 土壤中的养分 新型隐球菌的荚膜与其他物种有些不同 除包含较 多的葡糖醛酸与甘露糖 还含有O 乙酰基团 是感 染时主要的致病因子 9 新型隐球菌 l芽生繁殖 l在脑脊液 痰液组织中 呈圆形或板圆形 l直径约5 20 m l胶质样的夹膜肥厚 10 条件致病性菌 l广泛分布于自然界 土壤 干鸽粪 水果 蔬菜 正常人皮肤和粪便中 干鸽粪中可生存2 3年 l致病性低 通常不感染正常人 但正常人大量 接触后或免疫功能低下者易感染 11 临床表现 l经呼吸道或皮肤黏膜破损处侵入人体 感染任 何器官和组织 隐球菌脑膜脑炎 最多见 肺部 皮肤隐球菌病 其次 骨骼隐球菌病等 12 临床表现 新型隐球菌脑膜脑炎 l多呈亚急性或慢性起病 少数急性起病 l各年龄段均可发病 20 40岁最常见 l首发症状常为间歇性头痛 恶心及呕吐伴其他非特异 性症状 随病情发展头痛渐加重转为持续性 伴精神异常 躁动不安 严重者出现不同程度意识障碍 13 临床表现 新型隐球菌脑膜脑炎 l约半数以上伴脑神经受损 l以视神经最常见 l其次为第 VI脑神经 l部分出现偏瘫 抽搐 失语等局灶性脑组织损害症状 l脑膜刺激征为早期最常见的阳性体征 晚期可出现眼 底水肿 锥体束征等 14 临床表现 新型隐球菌脑膜脑炎 l如隐球菌肉芽肿局限于某一部位 临床表现与 脑脓肿或脑肿瘤相似 l预后严重 病死亡率高 15 临床表现 新型隐球菌脑膜脑炎 lHIV感染者常表现为伴有发热 倦怠 头痛的亚急性脑 膜炎或脑膜脑炎 颈项强直 畏光仅1 4 1 3发生 阵发性头痛并逐渐加重 数周出现颅内压增高及颅神经受累 的表现 常伴有眼底渗出和视网膜渗出性改变 l部分有嗜睡 心理状态及性格改变以及记忆丧失等 是颅内压增高的结果 是受损脑脊液的吸收或脑实质的感染所致 16 临床表现 隐球菌肺部感染 l常与中枢神经系统感染共存或单独发生 l免疫功能正常者多慢性隐匿起病 无明显症状 仅在x 线检查发现异常 l免疫抑制的AIDS患者多为急性重症 临床表现为严重 急性肺炎 高热 呼吸困难 伴明显的低氧血症 可 发展为急性呼吸衰竭 如不及时诊治 病死率较高 17 临床表现 皮肤黏膜隐球菌病 l根据感染来源 分为原发性和继发性感染 继发性感染一般预示已发生播散性隐球菌感染 主 要来源于血行播散 提示感染严重 原发性感染多独立存在 也可能播散到其他部位 发病前大多具有局部外伤史 一般预后较好 18 临床表现 皮肤黏膜隐球菌病 l很少单独发生 常为脑膜 肺部或其他病灶播散所致 l主要表现为痤疮样皮疹 丘疹 硬结 肉芽肿等 中 央可见坏死 形成溃疡 瘘管等 l粘膜损害见于口腔 鼻咽部 表现为结节 溃疡和肉 芽肿样 表现覆盖粘性渗出性薄膜 19 辅助检查 20 影像学检查检查 隐球菌肺部感染 l多种多样 从无症状的结节到严重的ARDS 常分为单发或多发结节块状影 片状浸润影和弥漫混合病变等 三种类型 临床常需与肺癌和肺转移癌相鉴别 l表现为ARDS者类似于PCP 21 影像学检查检查 隐球菌肺部感染 l胸片特征性表现为肺大叶 实变 亦可为广泛性浸润 支气管周围浸润或粟粒 状病变 l不侵犯肺门和纵隔淋巴结 22 其他实验室检查 隐球菌肺部感染 l确诊主要依靠组织病理检查和病灶内脓液穿刺 标本的病原学涂片和培养 无菌部位如经皮肺穿活检标本阳性结果有确诊意义 痰 咽拭子或支气管肺泡灌洗液标本的阳性结果 以及血清荚膜多糖抗原阳性 有疑似诊断价值 23 实验室检查 l血清抗原检测 阳性者应行腰穿 以明确中枢累及情况 对于HIV感染者隐球菌病诊断是有意义的初筛方法 对于腰穿需要推迟或拒绝者更有意义 24 实验室检查 l荚膜多糖抗体 可出现于正常人群 可能由于HIV相关的B细胞调控障碍引起IgG合 成缺陷 致其对隐球菌的易感性明显上升 Speed等采用酶免分析法证实 格特变种感染引起的抗体反应比新 生变种反应强烈 两者产生的同类抗体滴度也存在差异 前者引起 的IgA滴度更高 其他病原菌 如毛孢子菌和肺炎链球菌的抗原与新生隐球菌荚膜多 糖之间存在交叉反应 这些抗体对新生隐球菌并没有特异性 25 实验室检查 新型隐球菌脑膜脑炎 lHIV感染者合并隐球菌性脑膜炎时 55 血培养 95 脑 脊液培养阳性 60 80 7天内脑脊液墨汁染色涂片阳性 lCSF常白蛋白水平轻度升高 糖正常或降低 淋巴细胞 异常增多 部分可有少量炎性细胞 脑脊液压力多升 高 60 80 可达25cm H2O以上 lCSF隐球菌抗原通常阳性 无论是否累及脑膜 血清隐 球菌抗原均可阳性 并可出现在症状出现前数周 数月 26 诊断 脑膜脑炎 l患者的临床症状 体征和脑脊液常规 生化以 及影像学检查对诊断具有重要价值 l脑脊液真菌涂片 培养和隐球菌乳胶凝集试验 结果中的任一个阳性均可确诊隐球菌脑膜脑炎 27 诊断 皮肤感染 l需综合考虑发病部位 皮损类型 患者的免疫功 能 皮肤病理及真菌学检查结果 l确诊依赖于皮损真菌培养和 或皮损的病理发现 有荚膜的孢子 l一旦确诊 需要进行肺 脑脊液以及血液检查 以区分是原发还是继发 28 治疗目标 l肺部感染 治愈感染 防止感染播散到中枢神经系统 l皮肤感染 治愈感染 监测感染是否发生播散 l中枢神经系统感染 消除或减轻临床症状 治愈感染 清除 CSF中隐 球菌 预防CNS后遗症 29 治疗 lHIV阳性患者治疗同非感染者 主要注意事项 避免抗真菌治疗与ARV之间的相互作用 降低或尽可能减少IRS发生的风险 治疗时需要观察患者CD4T淋巴细胞计数 除特殊情况外 推荐所有病例需终生维持治疗 但若患者持续6个月以上CD4T细胞计数 200 ul 可酌情停药 30 治疗 l皮肤感染 可选用AMB 5FC 氟康唑或伊曲康唑治疗 局部病 灶可手术切除后酌情使用抗真菌药 l 肺隐球菌感染 轻到中度推荐使用氟康唑首剂400mg 后200 mg q12h 或伊曲康唑首剂400 mg 后200 mg q12h 疗程6 12个月 重症或合并中枢感染者应按照隐球菌性脑膜炎治疗 31 治疗 脑膜脑炎 l初始治疗 诱导 巩固 l维持和预防治疗 32 初始 巩固 2010 IDSA 推荐方案 lAmB 5FC至少4周 替代方案 lAmB单用4 6周 lAmBd 氟康唑 800 4周 l氟康唑 800 5FC6周 l氟康唑 800 20000 10 12周 l伊曲康唑 200bid 10 12周 巩固 氟康唑12周 维持 氟康唑6 12月 33 治疗 NIH l然而 基于越来越多的证据显示 AMB脂质体对于播散性隐球菌 病是有效的 应优选 尤其是既往显著肾功能不全者 l一项非对照研究表明平均剂量为4 4mg kg d AMB脂质体治疗的 HIV感染者约58 有效 l荷兰和澳大利亚的研究中 3周AMB脂质体 4 mg kg d 比 AMB 0 7mg kg d 更快CSF隐球菌杀菌 l最近发表的文章比较了AMB 0 7 mg kg d 脂质体3mg kg d 或6mg kg d三个方案 也显示了类似的结果 3mg kg d的脂质体 两性霉素肾毒性明显更低 34 治疗 NIH l至少2周成功诱导治疗后AMB 5FC可以停止 随后给 予至少8周氟康唑400mg d巩固治疗 l随后 氟康唑应减少到200mg d维持治疗 直至完成 至少一年的唑类药物治疗 成功诱导治疗定义为实质性的临床症状改善和重复腰椎 穿刺脑脊液培养阴性者 l鞘内注射AMB可以提高疗效 但注意并发症 35 治疗 NIH l治疗2周后 CSF培养仍阳性预示复发和疗效不理想 l一些专家建议继续AMB 5FC直到脑脊液培养为阴性 l不推荐监测血清或CSF荚膜抗原滴度确定疗效 l如再出现新的症状或体征 要重复腰穿 测脑压和CSF培养 判断无效和复发 36 治疗 NIH l用药前输入500 1000ml NS可减少AMB肾毒性 l文献报道输液前30ms 常规给予对乙酰氨基酚 650mg 和苯海拉明 25 50mg 或氢化可的松 50 100mg 可改善输液相关的不良反应 l输液期间哌替啶25 50mg静滴可预防和治疗寒战 抽搐 37 治疗 INH l氟康唑 400 800mg d 5FC也是一个有潜 力的替代方案 氟康唑基于早期诱导治疗杀菌活性不如AMB 建议 只应用于不能耐受或对标准治疗无反应时 如主要用于诱导治疗 起始剂量应为1200mg 38 治疗 l伏立康唑和泊沙康唑等新的三唑类作为隐球菌 病诱导或维持治疗的资料有限 疗效不确定 l大多数的数据报道使用广谱三唑类抗真菌药物 用于治疗难治性病例 不足50 的成功率 39 维持 预防 l维持 氟康唑 200 或伊曲康唑 200bid l预防 关键 治疗原发病 不推荐常规预防治疗 40 高颅压的处理 l是隐球脑患者死亡和各种并发症的重要原因 l 50 的患者有颅压增高 增高原因可能有 CNS中隐球菌多糖抗原过多或隐球菌的生长使蛛网 膜颗粒对CSF的重吸收减少 脑膜炎症 隐球菌球或罕见的CSF交通阻塞等导致 的脑积水 41 高颅压的处理 IDSA l药物治疗 长期效果不明确 糖皮质激素 利尿剂 甘油果糖 甘露醇等 42 高颅压的处理 l脑脊液引流 对于各种顽固性高颅压有效 l通过连续的腰穿间断引流 l腰椎置管引流 l脑室腹腔分流等 腰穿间断引流CSF是目前最为有效 快速的降颅压方法 43 高颅压的处理 IDSA l腰椎引流术的危险主要见于极少数伴有肉芽肿损害和 阻塞性脑积水的病例 l长期的外引流可使患者处于继发细菌感染的危险 l脑室腹腔分流术也可能继发细菌感染 但并不常见 l进行抗真菌治疗时 分流术通常不会引起感染扩散 44 高颅压的处理 NIH l颅内压升高可能会导致临床恶化 如开放性脑 压在侧卧位 25cmH2O者发生的可能性更大 l在一个大型临床试验中 治疗2周内发生死亡 的93 及3 10周死亡的40 与脑压升高有关 l有伴随症状和体征的患者需立刻给予干预 45 高颅压的处理 NIH l腰穿行开放性脑压测定应是所有隐脑患者要做的 l对所有视力模糊 视乳头水肿 下肢阵挛或其他压力 增加神经体征的患者尽快进行降颅压治疗 l初治者常推荐行腰穿引流脑脊液 通常为20 30ml 次 且要每日重复 直到症状和体征一致改善 这样至少可减低一半 46 高颅压的处理 NIH l不能耐受腰穿或经多次脑脊液引流 症状和体征持续 者应考虑通过腰椎引流或脑室造瘘术 l糖皮质激素和甘露醇已被证明在治疗高颅压方面是无 效的 也是不推荐的 l对于那些没有IRS征象的高颅压者 乙酰唑胺的治疗是 危险的 也是不推荐的 47 治疗失败的处理 l治疗失败定义为经过2周适当的治疗后没有临床的改 善 包括伴有培养依然阳性的颅内压增高等 或最初 的临床反应再次恶化 或4周以上的治疗后CSF培养 再次阳性并且出现症状 l大多数治疗失败的原因是不适当的诱导治疗 与其他 治疗药物的相互作用或IRS的发生 而非耐药 48 治疗失败的处理 lBrandt等对31名患者连续分离株的研究证明新 生隐球菌病的复发通常由初始菌株的存留所致 l大部分对复发分离株的分子研究涉及HIV患者 复发由感染的持续所致 该结果暗示已有的 抗真菌治疗不能根除多数免疫缺陷状况下的感 染 49 治疗失败的处理 l用于挽救治疗失败的最佳治疗方案尚未确定 l氟康唑单一用药者应给予 5FC的AMB 并保持至临 床反应发生 lAMB脂质体 4 6mg kg d 或复合物 5mg kg d 比 AMB有更好的耐受性和疗效 其他初始方案者同样 l大剂量氟康唑 5FC也可能有用 可以考虑 50 治疗失败的处理 l氟康唑的原发耐药在美国已有报道 对于持续无效或 反复的患者 应该行药敏试验 l氟康唑MIC 16 g ml时要考虑到耐药 l伏立康唑和泊沙康唑补救治疗可能有效 但相比氟康 唑可能无特定优势 除非体外药敏表明氟康唑耐药 l棘白菌素类对隐球菌属无活性 不推荐使用 51 ART开始的时间 2010年专家共识 IDSA lCD4 350 ul 先抗真菌 再根据CD4综合判断开始ART时间 lCD4 200 350 ul先抗真菌 4周后开始ART 若考虑因免疫缺 陷抗真菌治疗满8周后疗效仍不明显 可开始ART lCD4 50 200 ul 抗真菌4周若患者一般情况稳定可启动ART lCD4 50 ul 仍不建议抗真菌和ART同时开始 病情危重可考 虑在抗隐球菌开始2周后启动ART 若病情稳定 仍以4周后开始 ART为原则 52 ART开始的时间 NIH lART开始的最佳时机是有争议的 欧洲35例的随机 对照试验认为在诊断14天内开 始ART是安全的 非洲54例患者研究表明在诊断72小时内开始ART 比较推迟至少10ws有明显的严重不良后果 l研究中单独应用氟康唑治疗隐脑 ART方案是NVP D4T 3TC 另一个非洲研究因相比经治疗离开医院后再开始 ART组 早开始有更高的病死率而被叫停 53 ART开始的时间 NIH l重症隐球菌病患者 尤其是高颅压严重者 可能需 审慎地延时ART时间直至强化 前2周 或总强化 巩 固阶段 10周 已完成 lCD4 50 ul者早开始ART可能是必要的 l开始有效的ART前 应做好积极应对IRIS的准备 l所有的三唑类药物具有复杂的 潜在的 可能是双向 的 与某些ARV的相互作用 注意剂量调整 54 55
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